[發明專利]一種地克珠利雜質A的制備方法

在審

• 申請號: 202010330661.6
• 申請日: 2020-04-24
• 公開（公告）號: CN111517991A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 蘇文杰;王學成;張崢;張建峰;劉祥宜
• 申請（專利權）人: 常州齊暉藥業有限公司;內蒙古齊暉化學有限公司;連云港市亞暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/64;C07C269/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種地克珠利雜質A的制備方法。在極性溶劑中，在酸催化下，以地克珠利中間體(3?丁氧羰基氨基?3?氧代丙酰基)?氨基甲酸丁酯或(3?乙氧羰基氨基?3?氧代丙酰基)?氨基甲酸乙酯(化合物Ⅰ)為起始原料，經過與亞硝酸鈉進行縮合反應、脫色、結晶、干燥工序得到地克珠利雜質A。該合成路線簡短，起始原料易得，反應條件溫和，操作簡便，不需要柱層析即可得到上述的雜質，所制備的雜質純度可達到99.5％以上，可作為對照品用于質量研究。

技術領域

本發明屬于化學或藥物化學領域，具體涉及一種地克珠利雜質A的制備方法。

背景技術

地克珠利(diclazuril，CAS:101831-37-2)最早是由比利時楊森公司開發的一代非離子型抗球蟲藥，于1992年首先投放歐洲市場，代號R-64433，化學名為2,6-二氯-2-(4-氯苯)-4-(4,5-二氫-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈，英文名為2,6-dichloro-alpha-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)benzeneacetonitrile，屬三嗪苯乙腈化合物，為新型、高效、低毒抗球蟲藥，廣泛用于雞球蟲病。

近期，在已上市的纈沙坦原料藥中發現存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA)雜質的風險。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質，即對人類致癌性證據有限，但對實驗動物致癌性證據充分的物質。同時，亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性的物質，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。

而地克珠利制備過程中耦合反應時，反應方程式如下：

中間體(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯或(3-乙氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸乙酯和亞硝酸鈉會生成潛在的亞硝胺雜質A(化合物Ⅱ),化學式如下：

其中，R₁＝乙基或正丁基

進行亞硝胺雜質的檢測方法開發和質量研究需要提供亞硝胺雜質A對照品,目前我國尚未發現有制備地克珠利雜質A的文獻。本發明的研制，填補了此類檢測領域的空白，對于地克珠利亞硝胺雜質的定量及定性分析提供了對照品，提高了地克珠利的質量標準，從而為地克珠利安全用藥提供了指導，提高了地克珠利的質量及用藥安全。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成路線簡短，起始原料易得，反應條件溫和，操作簡便，不需要柱層析即可得到上述的雜質，所制備的雜質純度可達到99％以上，可作為對照品用于質量研究的地克珠利雜質A的制備方法，具體技術方案如下：

一種地克珠利雜質A的制備方法，其特征在于，經由下述化學反應方程式制備：

其中，R₁＝乙基或正丁基

上述反應方程式具體制備步驟如下：

(1)縮合：將極性溶劑、酸催化劑、地克珠利中間體(化合物Ⅰ)按照比例加入燒瓶中，升溫至溶解，向燒瓶中加入一定量的亞硝酸鈉水溶液，繼續保溫攪拌；

(2)脫色、結晶：向上一步縮合反應液中加入一定量的活性炭，保溫脫色，抽濾，向濾液中滴加一定量溶解性差的溶劑，滴加時間為1-2小時，抽濾，干燥得到地克珠利雜質A(化合物Ⅱ)。