[發明專利]一種艾地骨化醇合成方法

在審

• 申請號: 202010325584.5
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN111574417A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 陳陽生;孫桂玉;劉曉霞;劉振玉;王清亭;杜昌余;方東兵;牛建興;趙洺良;邱傳龍
• 申請（專利權）人: 正大制藥（青島）有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 龍濤

本發明公開了一種艾地骨化醇合成方法，具體涉及藥物制劑領域，其中包括以下重量份數的原料：石膽酸40?60份、N?溴代丁二酰亞胺10?12份、甲醇30?40份、鹽酸5?8份、溴化甲基鎂8?12份和結晶劑2?3份，其中結晶劑由正丁烷0.8?1.2份、甲酸甲酯1.4?1.8份、叔丁醇鉀0.3?0.5份重量份組成，其余量設置為水。本發明過以石膽酸為原料來制備艾地骨化醇，過程中加入以正丁烷、甲酸甲酯和叔丁醇鉀組成的結晶劑，并輔以溫度的控制及翻土條件的控制，大大提高了原材料的轉化率，相同份數量的原料可產出更多的艾地骨化醇，從而降低生產者的投入成本，從而使其能以更廉價的價格打入時長，從而搶占市場份額。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，更具體地說，本發明涉及一種艾地骨化醇合成方法。

背景技術

骨質疏松即骨質疏松癥，是多種原因引起的一組骨病，骨組織有正常的鈣化，鈣鹽與基質呈正常比例，以單位體積內骨組織量減少為特點的代謝性骨病變。骨質疏松癥可發生于不同性別和任何年齡，但多見于絕經后女性和老年男性，疼痛是原發性骨質疏松癥最常見的癥狀，以腰背痛多見，占疼痛患者中的70％-80％。疼痛沿脊柱向兩側擴散，仰臥或坐位時疼痛減輕，直立時后伸或久立、久坐時疼痛加劇，彎腰、咳嗽、大便用力時加重。一般骨丟失12％以上時即可出現骨痛。年骨質疏松癥時，椎體壓縮變形，脊柱前屈，肌肉疲勞甚至痙攣，產生疼痛。新近胸腰椎壓縮性骨折，河產生急性疼痛，相應部位的脊柱棘突可有強烈壓痛及叩擊痛。若壓迫相應的脊神經可產生四肢放射痛、雙下肢感覺運動障礙、肋間神經痛、胸骨后疼痛類似心絞痛。若壓迫脊髓、驏神經還影響膀胱、直腸功能；骨折是退行性骨質疏松癥最常見和最嚴重的并發癥。

艾地骨化醇(eldecalcitol)，是羅氏公司原研的維生素D類藥物，2011年首次在日本上市，商品名Edirol。可促進小腸對鈣的吸收，增加血鈣濃度，同時改善骨代謝和促進鈣吸收，臨床主要用于治療骨質疏松癥，對骨質疏松患者起到較好的療效，但現有的艾地骨化醇實際制備過程中不僅工藝繁瑣，而且原料轉換率較低，從而大大增加了生產者的生產成本。

發明內容

為了克服現有技術的上述缺陷，本發明的實施例提供一種艾地骨化醇合成方法，本發明所要解決的技術問題是：如何改善合成工藝提高艾地骨化醇的轉換率以降低生產成本。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種艾地骨化醇，其中包括以下重量份數的原料：石膽酸40-60份、N-溴代丁二酰亞胺10-12份、甲醇30-40份、鹽酸5-8份、溴化甲基鎂8-12份和結晶劑2-3份，其中結晶劑由正丁烷0.8-1.2份、甲酸甲酯1.4-1.8份、叔丁醇鉀0.3-0.5份重量份組成，其余量設置為水。

在一個優選地實施方式中，所述叔丁醇鉀作為反應催化劑，用于加速反應速度，縮短整體合成過程時長。

在一個優選地實施方式中，所述正丁烷作為反應洗脫劑，在洗脫法色譜操作中，流動相攜帶待測組分在色譜柱內向前移動并流出色譜柱。

在一個優選地實施方式中，所述甲酸甲酯作為結晶劑，可降低產物結晶析出的條件限制，使生成的艾地骨化醇快速結晶，保證后續的產物轉換率。

本發明還包括艾地骨化醇的合成方法，具體合成步驟如下：

S1、艾地骨化醇中間體制備：

S1.1：按照比例準備石膽酸、N-溴代丁二酰亞胺、甲醇、鹽酸和溴化甲基鎂，按照質量1.2-1.5的比例向石膽酸中加入水進行稀釋，隨后向石膽酸稀釋液中加入N-溴代丁二酰亞胺，在N-溴代丁二酰亞胺作用下對石膽酸進行氧化處理并脫溴化氫；

S1.2：向混合液中依次加入對應重量比的甲醇和鹽酸，對混合溶液進行酯化處理：

S1.3：再向其中加入溴化甲基鎂，通過雙鍵異構化和脫羥基和縮硫酮保護，即可得到艾地骨化醇中間體(25-羥基膽固醇)；