[發明專利]一種艾地骨化醇合成方法

在審

• 申請號: 202010325584.5
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN111574417A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 陳陽生;孫桂玉;劉曉霞;劉振玉;王清亭;杜昌余;方東兵;牛建興;趙洺良;邱傳龍
• 申請（專利權）人: 正大制藥（青島）有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 龍濤

1.一種艾地骨化醇，其特征在于：其中包括以下重量份數的原料：石膽酸40-60份、N-溴代丁二酰亞胺10-12份、甲醇30-40份、鹽酸5-8份、溴化甲基鎂8-12份和結晶劑2-3份，其中結晶劑由正丁烷0.8-1.2份、甲酸甲酯1.4-1.8份、叔丁醇鉀0.3-0.5份重量份組成，其余量設置為水。

2.根據權利要求1所述的一種艾地骨化醇，其特征在于：所述叔丁醇鉀作為反應催化劑，用于加速反應速度，縮短整體合成過程時長。

3.根據權利要求1所述的一種艾地骨化醇，其特征在于：所述正丁烷作為反應洗脫劑，在洗脫法色譜操作中，流動相攜帶待測組分在色譜柱內向前移動并流出色譜柱。

4.根據權利要求1所述的一種艾地骨化醇，其特征在于：所述甲酸甲酯作為結晶劑，可降低產物結晶析出的條件限制，使生成的艾地骨化醇快速結晶，保證后續的產物轉換率。

5.根據權利要求1-4任意一項所述的一種艾地骨化醇，其特征在于：還包括艾地骨化醇的合成方法，具體合成步驟如下：

S1、艾地骨化醇中間體制備：

S1.1：按照比例準備石膽酸、N-溴代丁二酰亞胺、甲醇、鹽酸和溴化甲基鎂，按照質量1.2-1.5的比例向石膽酸中加入水進行稀釋，隨后向石膽酸稀釋液中加入N-溴代丁二酰亞胺，在N-溴代丁二酰亞胺作用下對石膽酸進行氧化處理并脫溴化氫；

S1.2：向混合液中依次加入對應重量比的甲醇和鹽酸，對混合溶液進行酯化處理：

S1.3：再向其中加入溴化甲基鎂，通過雙鍵異構化和脫羥基和縮硫酮保護，即可得到艾地骨化醇中間體(25-羥基膽固醇)，總反應式如下：

S2、艾地骨化醇轉化：向步驟S1制得分子是為Ⅱ的艾地骨化醇中間體中放入對應比例的叔丁醇鉀，在氮氣保護及恒溫紫外線照射的環境下，進行光化學反應，隨后將其放入-10℃的低溫環境下進行冷凍結晶后壓濾備用；

S3、晶體析出：向步驟S2過濾液中加入對應比例的正丁烷和甲酸甲酯，進行攪拌溶解后進行保溫反應，隨后放入低溫環境中進行重結晶。

6.根據權利要求5所述的一種艾地骨化醇的合成方法，其特征在于：所述步驟S1.1-S1.3反應條件均設置為室溫，且所述步驟S1.1-S1.3的反應時長分別設置為1.5h、0.8h和2.2h，期間進行均勻攪拌，攪拌轉速設置為350-500r/min。

7.根據權利要求5所述的一種艾地骨化醇的合成方法，其特征在于：所述步驟S2中恒溫反應溫度設置為40℃，所述溫紫外線照射設備設置為功率為1KW的254nm紫外燈，所述低溫冷凍結晶時長設置為10h。

8.根據權利要求5所述的一種艾地骨化醇的合成方法，其特征在于：所述步驟S3中保溫反應時長設置為6h，反應溫度設置為40℃，反應壓強設置為-0.095MPa，低溫重結晶的溫度環境設置為-8℃，反應時長設置為12h。