[發明專利]一種呋羅曲坦合成方法

在審

• 申請號: 202010325498.4
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN111548302A
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 陳陽生;孫桂玉;劉曉霞;臧云龍;王清亭;劉薇;杜昌余;劉振玉;馬慶童;汪泓
• 申請（專利權）人: 正大制藥（青島）有限公司
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 龍濤

本發明實施例公開了一種呋羅曲坦合成方法，具體涉及有機化合物合成技術領域，本發明采用還原能力溫和的氰基硼氫化鈉作為還原胺化試劑，避免了在工業生產時對儀器設備造成強烈腐蝕，降低生產設備的要求，降低生產成本，采用廉價易得的焦谷氨酸作為手性拆分試劑，制取高光學純度的夫羅曲坦，克服了手性拆分成本昂貴的問題，方便呋羅曲坦的工業生產，利用乙醇容易進行重復結晶提純，提高制得的夫羅曲坦琥珀酸鹽的純度。

技術領域

本發明涉及有機化合物合成技術領域，具體涉及一種呋羅曲坦合成方法。

背景技術

夫羅曲坦，別名福伐曲坦、夫羅曲普坦，是一種化學品。化學名稱(±)-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1,2,3,4-四氫咔唑，分子式為C14H17N3O，分子量為243.30400。夫羅曲坦為抗偏頭痛藥，臨床上主要用于成人有或無先兆性偏頭痛急性發作的治療，對神經元5-HT1D及血管選擇性5-HT1B受體有高度的親和性，對5-HT1A、5-HT1F、5-HT7受體有中等的親和性，主要作用于腦外動脈和顱內動脈，并抑制這些血管的過度擴張。夫羅曲坦對心臟功能和血壓無影響，也不影響冠狀動脈的血流。單次口服本品2.5mg后，達峰時間約為2～4小時，絕對生物利用度約為20％～30％，食物對其生物利用度無明顯影響，但可延遲達峰時間。

現有技術存在以下不足：現有的呋羅曲坦琥珀酸鹽在生產過程中常常使用還原能力強的還原胺化試劑，對生產設備具有很強的腐蝕，都需要用到較高抗腐蝕能力的設備，進而影響制得的呋羅曲坦琥珀酸鹽的純度和光學純度。

發明內容

為此，本發明實施例提供一種呋羅曲坦合成方法，通過采用還原能力溫和的氰基硼氫化鈉作為還原胺化試劑，降低生產設備的要求，降低生產成本，采用廉價易得的焦谷氨酸作為手性拆分試劑，制取高光學純度的夫羅曲坦，克服了手性拆分成本昂貴的問題，方便呋羅曲坦的工業生產，以解決現有技術中由于制取呋羅曲坦琥珀酸鹽需要高要求的生產設備，制取的呋羅曲坦琥珀酸鹽純度和光學純度均不高，影響呋羅曲坦的生產加工，導致的問題。

為了實現上述目的，本發明實施例提供如下技術方案：一種呋羅曲坦合成方法，的制備方法如下：

步驟一：在三頸瓶中加入環己二酮、新戊二醇、二氯甲烷，攪拌下滴加濃硫酸，室溫反應12-15h，反應液依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷，加入正已烷，0-5℃下攪拌1h，過濾濃縮濾液，得到白色化合物一；

步驟二：在三頸瓶中加入步驟一中制得的白色化合物一和甲醇，攪拌溶解，加入甲胺甲醇溶液和氰基硼氫化鈉，冰浴冷卻，滴加醋酸至反應液pH值為6-7，并升至室溫，待反應完畢，蒸去甲醇，加入氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷萃取，合并有機層，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸去二氯甲烷，所得油狀物用，乙酸乙酯溶解，滴加濃鹽酸溶液攪拌混合，析出白色固體，干燥后得白色化合物二；

步驟三：在三頸瓶中加入氨基苯甲酰胺、鹽酸溶液、降溫至-15℃左右，滴加含亞硝酸鈉水溶液，后續升溫至-8℃、反應1h，加入冰水、同時分批加入連二亞硫酸鈉，升溫至15℃，攪拌1h后加入步驟二中制得的白色化合物二和濃鹽酸，升溫至70℃反應2h，冷卻至室溫，過濾，母液用氫氧化鈉溶液調至pH值為10-11，冰浴攪拌2h進行過濾，所得濾餅于70℃下用水溶解，以氫氧化鈉溶液調pH值為12-13，利用正丁醇進行萃取，合并有機層，用100mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去正丁醇，加入20mL甲醇固化，過濾后得類白色化合物三；

步驟四：在三頸瓶中加入步驟三中制得的類白色化合物三、甲醇和水，攪拌回流,待溶液澄清后加入焦谷氨酸，回流10min降溫至-25℃，攪拌直至有晶體析出，繼續攪拌2h。過濾后得灰白色固體，將白色固體溶解于水中，冰浴條件下滴加氫氧化鈉溶液，調節溶液pH值為13-14，用正丁醇萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾減壓蒸去正丁醇，所得固體用甲醇重結晶，得白色化合物四；