[發明專利]一種呋羅曲坦合成方法

在審

• 申請號: 202010325498.4
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN111548302A
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 陳陽生;孫桂玉;劉曉霞;臧云龍;王清亭;劉薇;杜昌余;劉振玉;馬慶童;汪泓
• 申請（專利權）人: 正大制藥（青島）有限公司
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 龍濤

1.一種呋羅曲坦合成方法，其特征在于：的制備方法如下：

步驟一：在三頸瓶中加入環己二酮、新戊二醇、二氯甲烷，攪拌下滴加濃硫酸，室溫反應12-15h，反應液依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷，加入正已烷，0-5℃下攪拌1h，過濾濃縮濾液，得到白色化合物一；

步驟二：在三頸瓶中加入步驟一中制得的白色化合物一和甲醇，攪拌溶解，加入甲胺甲醇溶液和氰基硼氫化鈉，冰浴冷卻，滴加醋酸至反應液pH值為6-7，并升至室溫，待反應完畢，蒸去甲醇，加入氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷萃取，合并有機層，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸去二氯甲烷，所得油狀物用，乙酸乙酯溶解，滴加濃鹽酸溶液攪拌混合，析出白色固體，干燥后得白色化合物二；

步驟三：在三頸瓶中加入氨基苯甲酰胺、鹽酸溶液、降溫至-15℃左右，滴加含亞硝酸鈉水溶液，后續升溫至-8℃、反應1h，加入冰水、同時分批加入連二亞硫酸鈉，升溫至15℃，攪拌1h后加入步驟二中制得的白色化合物二和濃鹽酸，升溫至70℃反應2h，冷卻至室溫，過濾，母液用氫氧化鈉溶液調至pH值為10-11，冰浴攪拌2h進行過濾，所得濾餅于70℃下用水溶解，以氫氧化鈉溶液調pH值為12-13，利用正丁醇進行萃取，合并有機層，用100mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去正丁醇，加入20mL甲醇固化，過濾后得類白色化合物三；

步驟四：在三頸瓶中加入步驟三中制得的類白色化合物三、甲醇和水，攪拌回流,待溶液澄清后加入焦谷氨酸，回流10min降溫至-25℃，攪拌直至有晶體析出，繼續攪拌2h。過濾后得灰白色固體，將白色固體溶解于水中，冰浴條件下滴加氫氧化鈉溶液，調節溶液pH值為13-14，用正丁醇萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾減壓蒸去正丁醇，所得固體用甲醇重結晶，得白色化合物四；

步驟五：在三頸瓶中加入步驟四制得的白色化合物四，無水乙醇和水，加熱攪拌使固體溶解，回流條件下，一次性加入琥珀酸，降溫至0-5℃，攪拌2h，過濾，干燥，得白色固體，用乙醇溶液重結晶，得到白色呋羅曲坦琥珀酸鹽。

2.根據權利要求1所述的一種呋羅曲坦合成方法，其特征在于：所述步驟一中濃硫酸濃度選用為18.4mol/L、碳酸氫鈉溶液濃度選用為12.6mol/L。

3.根據權利要求1所述的一種呋羅曲坦合成方法，其特征在于：所述步驟二中甲胺甲醇溶液濃度選用4.3mol/L、氰基硼氫化鈉濃度選用2.5mol/L、氫氧化鈉溶液濃度選用1mol/L。

4.根據權利要求1所述的一種呋羅曲坦合成方法，其特征在于：所述步驟三中氨基苯甲酰胺濃度選用0.9mol/L、鹽酸溶液濃度選用5mol/L、連二亞硫酸鈉濃度選用2.2mol/L、氫氧化鈉溶液濃度選用10mol/L。

5.根據權利要求1所述的一種呋羅曲坦合成方法，其特征在于：所述步驟四中甲醇濃度選用0.6mol/L、焦谷氨酸濃度選用0.45mol/L、氫氧化鈉溶濃度選用5mol/L。

6.根據權利要求1所述的一種呋羅曲坦合成方法，其特征在于：所述步驟五中琥珀酸濃度選用0.25mol/L。