[發明專利]基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法及其產品

有效

• 申請號: 202010325422.1
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN111494650B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 許志剛;賈蝶;王亞君;陳久存
• 申請（專利權）人: 廣安長明高端產業技術研究院
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K47/69;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 重慶航圖知識產權代理事務所(普通合伙) 50247
• 代理人: 王貴君

本發明公開了基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法及其產品，制備方法包括：(1)制備還原響應的MABHD；(2)制備還原響應MABHD?CPT；(3)制備親水性的POEGMA；(4)兩親性的POEGMA?PMABHD的制備；(5)中間體POEGMA?PMABHD?PNPCF的制備；(6)還原響應的兩親性聚合物前藥遞送系統PCC的制備；(7)PCC納米顆粒的制備；聚合物前藥通過對腫瘤細胞內高還原環境的響應性，聚合物前藥中的二硫鍵被打開，實現熒光染料CyOH和化療藥物CPT的快速釋放；具有高穩定性、可控的藥物釋放、靈敏的熒光成像及良好的生物相容性等特點。

技術領域

本發明涉及藥物載體領域，具體涉及基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法及其產品。

背景技術

近紅外熒光染料(Near-Infrared Fluorescent Dyes、NIR)在生命科學、臨床醫學診斷、光學材料及生物檢測和識別等領域得到了廣泛的應用，并成為實現上述功能的一種主要手段，但傳統的熒光染料也具有一些缺點，比如：易聚合、易發生光漂白、量子產率較低等。因此，合成化學和光學性質更加穩定的新型近紅外熒光染料具有重大的理論意義和應用價值。目前NIR熒光染料正在被大量開發，種類眾多，主要包括有機熒光染料，無機和生物納米粒子等。NIR熒光染料能夠通過化學和物理方法交聯多種分子探針，可以實現腫瘤靶向的多功能成像，為腫瘤的檢測提供了實時動態信息。NIR熒光染料在監測腫瘤生長和轉移，評價抗腫瘤藥物體內分布及化療療效方面具有一定優勢。

CPT是典型的DNA毒素藥物，通過影響細胞DNA的合成而抑制細胞的分裂分化。但其水溶性差，毒副作用大，血液清除速率快等問題限制了其在癌癥治療方面的應用。由于腫瘤細胞快速的新陳代謝，腫瘤細胞中的還原劑谷胱甘肽的含量是正常細胞的四倍。還原響應性聚合物前藥到達病灶部位后，二硫鍵被破壞，藥物能夠被有效的釋放并殺死癌細胞。因此，由必要通過利用腫瘤微環境特點設計合適的藥物遞送載體有利于提高抗癌藥物的生物利用度。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法；本發明的目的之二在于提供由所述的制備方法制得的基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

1、一種基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，包含以下步驟：

(1)MABHD的制備：以二硫代二乙二醇和甲基丙烯酰氯在含三乙胺的無水四氫呋喃溶液中進行反應，收集一取代產物，得到MABHD；

(2)MABHD-CPT的制備：在2-10Pa氬氣和避光條件下，首先將喜樹堿與4-二甲氨基吡啶溶于無水二氯甲烷，然后將三光氣和無水二氯甲烷的混合液逐滴加入含喜樹堿和4-二甲氨基吡啶的反應液中，攪拌混勻后將溶于四氫呋喃的MABHD溶液逐滴加入上述反應液，攪拌反應，加入乙酸乙酯稀釋，最后依次用水、鹽酸、飽和食鹽水萃取，收集有機相并除去水，濃縮，最后用乙醚洗得到淡黃色固體MABHD-CPT；

(3)POEGMA的制備：在2-10Pa氬氣條件下，稱取4-氰基-4-(苯基羰基硫代硫基硫基)戊酸N-琥珀酰亞胺酯和乙二醇甲基丙烯酸甲酯溶解于二氧六環中；加入自由基引發劑偶氮異丁二腈后，冷凍解凍循環三次，避光反應后冷凍停止反應，加甲醇稀釋，在二氯甲烷與甲醇的混合液中透析，濃縮得到POEGMA；