[發明專利]基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法及其產品

有效

• 申請號: 202010325422.1
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN111494650B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 許志剛;賈蝶;王亞君;陳久存
• 申請（專利權）人: 廣安長明高端產業技術研究院
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K47/69;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 重慶航圖知識產權代理事務所(普通合伙) 50247
• 代理人: 王貴君

1.一種基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

(1)MABHD的制備：以二硫代二乙二醇和甲基丙烯酰氯在含三乙胺的無水四氫呋喃溶液中進行反應，收集一取代產物，得到MABHD；

(2)MABHD-CPT的制備：在2-10Pa氬氣和避光條件下，首先將喜樹堿與4-二甲氨基吡啶溶于無水二氯甲烷，然后將三光氣和無水二氯甲烷的混合液逐滴加入含喜樹堿和4-二甲氨基吡啶的反應液中，攪拌混勻后將溶于四氫呋喃的MABHD溶液逐滴加入上述反應液，攪拌反應，加入乙酸乙酯稀釋，最后依次用水、鹽酸、飽和食鹽水萃取，收集有機相并除去水，濃縮，最后用乙醚洗得到淡黃色固體MABHD-CPT；

(3)POEGMA的制備：在2-10Pa氬氣條件下，稱取4-氰基-4-(苯基硫代甲酰 硫基)戊酸N-琥珀酰亞胺酯和乙二醇甲基丙烯酸甲酯溶解于二氧六環中；加入自由基引發劑偶氮異丁二腈后，冷凍解凍循環三次，避光反應后冷凍停止反應，加甲醇稀釋，在二氯甲烷與甲醇的混合液中透析，濃縮得到POEGMA；

(4)POEGMA-PMABHD的制備：在2-10Pa氬氣條件下，步驟(1)所制備的MABHD,步驟(2)所制備的MABHD-CPT以及步驟(3)所制備的POEGMA溶于二氧六環和N,N-二甲基甲酰胺中，加入自由基引發劑偶氮異丁二腈后，冷凍解凍循環三次，避光反應，反應到時間點后先冷凍停止反應，再加甲醇稀釋，在 二氯甲烷與甲醇形成的混合液中透析，濃縮后得到POEGMA-PMABHD，即 PCPT-PMABHD ；

(5)PCPT-PMABHD-PNPCF的制備：在2-10Pa氬氣Ar條件下，將對硝基苯基氯甲酸酯PNPCF與步驟(4)所制備的PCPT-PMABHD溶于無水二氯甲烷中，冰浴，逐滴加入吡啶，劇烈攪拌下冰浴30分鐘，然后25℃下反應24h；在 二氯甲烷與甲醇的混合液中透析，濃縮后得到PCPT-PMABHD-PNPCF；

(6)PCC的制備：在2-10Pa氬氣Ar條件下，近紅外半菁染料CyOH與步驟(5)所制備的PCPT-PMABHD-PNPCF溶于無水二氯甲烷DCM溶液中，然后再加入三乙胺TEA，25℃下反應24h，在 二氯甲烷與甲醇的混合液中透析，濃縮后得到PCC；

(7)PCC納米顆粒的制備，包含以下步驟：將步驟(6)所制備的PCC溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF中，逐滴加入水中攪拌20min后，在水中透析，得到納米顆粒水溶液。

2.根據權利要求1所述的一種基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，其特征在于：步驟(1)，中二硫代二乙二醇與甲基丙烯酰氯的摩爾濃度比為1:0.5；三乙胺與四氫呋喃的體積比為1:15。

3.根據權利要求1所述的一種基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，其特征在于：所述收集一取代產物的方法是將反應液過濾，然后用旋轉蒸發儀濃縮溶劑，進一步以乙酸乙酯和正己烷體積比為1：4的混合液為洗脫劑過硅膠柱除去二取代產物，旋轉蒸發除去溶劑得到MABHD。

4.根據權利要求1所述的一種基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，MABHD、喜樹堿、三光氣、4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1：1：0.4：0.3；四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、水、鹽酸、飽和食鹽水的體積比為1：8：30：10：10：2。

5.根據權利要求1所述的一種基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，4-氰基-4-(苯基羰基硫代硫基硫基)戊酸N-琥珀酰亞胺酯、乙二醇甲基丙烯酸甲酯、二氧六環、偶氮異丁二腈的摩爾濃度比為1：25.8：0.35：0.2；二氯甲烷與甲醇的體積比為1：1。

6.根據權利要求1所述的一種基于近紅外熒光成像和還原響應的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，其特征在于：步驟(4)中，MABHD、MABHD-CPT、POEGMA和偶氮異丁二腈的摩爾濃度比為20:20:2:1；二氧六環和N,N-二甲基甲酰胺的體積比為1:1。