[發明專利]一種磷手性核苷類藥物的合成方法及該方法得到的藥物

有效

• 申請號: 202010320022.1
• 申請日: 2020-04-22
• 公開（公告）號: CN111393243B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 熊東路;龍緒儉;徐濤;肖增鈞;易松;楊軒
• 申請（專利權）人: 深圳市寶安區新材料研究院
• 主分類號: C07B53/00
• 分類號: C07B53/00;C07F9/6561;B01J31/24;B01J31/22
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 宋家會

本發明公開了一種磷手性核苷類藥物的合成方法，包括以下步驟：將膦酰氯化合物與帶羥基的核苷類前藥在手性過渡金屬催化劑催化下反應得到磷手性核苷類藥物。該方法采用特定的催化劑并控制反應條件，提高了磷手性核苷類藥物的產率及對映選擇性，且方法簡便易行，適于擴大化生產，極具推廣價值。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種磷手性核苷類藥物的合成方法及該方法得到的藥物。

背景技術

核苷類藥物一般模擬天然核苷的結構，作用靶點多為DNA聚合酶或RNA逆轉錄酶，競爭性地作用于酶活性中心，嵌入正在合成的DNA或RNA鏈中，干擾核酸代謝影響增殖、分裂等細胞活動，在腫瘤、感染性疾病(病毒如HIV、HBV、HCV)等領域應用廣泛。

核苷類藥物在細胞內經酶活化轉化為磷酸，其中單磷酸化步驟限制了藥物的效果，在研發過程中通常采用引入磷酸或磷酸酯基團的方式，以改善這一性質，具體的，在藥物設計中通過磷酰胺酯前藥技術將極性基團隱蔽來降低化合物極性，增加親脂性進而增加細胞透膜性。

ProTide(源于PROdrug+nucleoTIDE)技術是20世紀90年代初由英國卡迪夫大學藥學院的克里斯托弗·麥格根(Christopher McGuigan，1958～2016)教授領導的團隊首先發展起來的，其技術核心就是通過前藥的方式進行藥物設計。經過McGuigan和許多藥物科學家的不斷努力，今天ProTide技術日趨完善。據不完全統計，目前至少有十個臨床藥物(包括上市的替諾福韋艾拉酚胺和索非布韋)是采用該技術進行研發的，其中的兩個“重磅炸彈”藥物已經革命化了抗丙肝病毒和乙肝病毒的治療，并深刻影響了未來小分子新藥尤其是抗病毒和抗癌藥物的研究進程。

磷手性核苷類藥物是此類ProTide的重要組成部分，例如抗丙肝病毒的Sofosbueir、Mk-3682，抗艾滋病毒的藥物Acelarint等。

這類藥物的合成瓶頸是磷手性中心的構建，現有的合成方法基本上是采用對前磷手性中心的去對稱化或者是動態動力學拆分法(DYKAT)，這些方法對于構建膦手性效果很差，收率非常低。

DiRocco等人(Science,2017,356,426-430)報道了一種膦手性中心的構建方法，它是一種通過小分子催化劑催化構建酰胺膦手性的方法，當催化劑的中軸使用苯環連接時，催化效果最佳，反應僅使用2mol％的催化劑就能以92.1％的收率和99:1的選擇性得到R構型的膦?；a物，5’-位和3’-位化學選擇性也非常優秀，但是小分子催化反應很難進行工業化生產。

Pertusati等人(Chem.Commun.,2015,51,8070-8073)報道了第一例利用銅催化非對映選擇性合成手性膦酰胺類藥物(核苷類)，非對映選擇性達7：1。這種方法可以用于合成具有膦手性中心的嘌呤或嘧啶類的核苷類似物，但是催化效果一般，轉化率最高才70％多，大多反應在60％以下。

發明內容

為了解決上述問題，本發明的第一方面提供了一種磷手性核苷類藥物的合成方法，包括以下步驟：將膦酰氯化合物與帶羥基的核苷類前藥在手性過渡金屬催化劑催化下反應得到磷手性核苷類藥物；

所述手性過渡金屬催化劑的制備原料包括手性配體和過渡金屬鹽；

所述手性配體選自手性雙N配體、手性N/P配體、手性Salen配體中的一種或多種的混合。

作為一種優選的技術方案，所述手性雙N配體含有如式1、式2、式3所示的結構中的一種；

式1：

式2：

式3：

其中式1、式2、式3中的R¹分別獨立地選自異丙基、叔丁基、苯基、芐基中的一種；