[發明專利]優化的聯合用藥及其治療癌癥和自身免疫疾病的用途

在審

• 申請號: 202010319886.1
• 申請日: 2016-03-18
• 公開（公告）號: CN111349099A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 何偉
• 申請（專利權）人: 浙江導明醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K45/06;A61P37/02;A61P29/00;A61P5/14;A61P3/10;A61P21/04;A61P1/04;A61P1/00;A61P13/12;A61P1/16;A61P25/00;A61P19/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 譚瑋

本發明提供一系列新的多氟取代的吡唑并嘧啶類化合物或鹽。這類化合物是酪氨酸激酶(BTK)的抑制劑。這類化合物可具有更好的激酶抑制選擇性和藥代藥謝性質。本發明公開了所述化合物的制備方法。本發明也公開了包含所屬化合物與其他靶向藥物組合物或其他藥物相互組合的聯合用藥。優化的聯合用藥具有協同作用、比單一靶向藥物能更好地抑制腫瘤的生存，可造成某些腫瘤完全消失。優化的聯合用藥比單一靶向藥物能更好治療腫瘤的耐藥性和癌癥復發，治療周期更短。本發明還涉及組合化合物及其作為活性成分的藥物制劑，在更低劑量下更安全并有協同效應的療效。本發明還包括使用這些化合物和它們的制劑來治療和抑制自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、炎性疾病以及癌癥或病癥的方法。

本申請是申請日為2016年3月18日、申請號為201680017009.0、發明名稱為“優化的聯合用藥及其治療癌癥和自身免疫疾病的用途”的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一系列新的多氟取代的吡唑并嘧啶類化合物及其制備方法，包含它們作為有效成份的藥物組合物及其抑制布魯頓氨酸激酶活性的方法。本發明還涉及多類藥物的體外腫瘤細胞活力和體內腫瘤抑制的聯合用藥優化篩選。本發明的優化聯合用藥具有協同作用、比單一靶向藥物能更好地抑制腫瘤的生存，可造成某些腫瘤完全消失，優化的聯合用藥比單一靶向藥物能更好治療腫瘤的耐藥性和癌癥復發。優化的聯合用藥因劑量低而更安全，并且更好的療效可造成治療周期更短。

背景技術

癌癥治療已經從有毒性化療發展到聯合化療(如CHOP)，抗體(如利妥昔單抗)，以抗體與化療聯合治療(R-CHOP)，到現在令人興奮的免疫抗癌療法(PD-1和PD-L1抗體)和嵌合抗原受體的T細胞療法(CAR-T)。患者的壽命和生活質量已有所改善，但由于癌癥的復雜性，單一途徑或信號通路的突變可以引起一些療法是無效的或復發。小分子靶向治療需要每天長期給藥，如果停止給藥，癌癥會反彈或復發。抗體和化療，給藥方式復雜，聯合用藥可具有累加或協同效應，但很少導致癌癥的治愈。靶向治療與免疫抗癌療法或嵌合抗原受體的T細胞療法(CAR-T)是正在進行中的，但可能具有安全性的擔憂。口服療法有許多優點，比如在遇到嚴重副作用時可以立即停止給藥。抗體或細胞療法則比較困難馬上控制嚴重副作用。目前單通路靶向治療或二個靶向通路的聯合療法有一定的局限性，因此癌癥的臨床療效(總有效率-ORR)大都是部分緩解(PR)或穩定的疾病(誤差)，很少有治愈(CR)。這種治療通常會只延長患者生命幾個月。此外，細胞療法的復雜性或抗體化療的組合也具有安全性問題，以及這些療法限制于醫院環境，不僅導致癌癥治療成本較高，而且影響患者的求治愿望和依從性，及普及到廣大患者的局限性。此外，單劑靶向治療價格每名患者為10-20萬美元，新的聯合治療的價格會成倍或更高，這種昂貴的治療是不可持續發展的。因此，患者和市場都有明確的需要來尋求更好的組合療法。新的組合療法或聯合用藥希望是更為有效與更小的副作用，治療時間更短。加上合適的伴侶診斷，優化的組合療法(個性化治療或精準治療)，可能會治愈癌癥亞型，或更有抗耐藥性。