[發(fā)明專利]合成鄰氨基苯乙酮的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010319311.X
• 申請(qǐng)日: 2020-04-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111646911A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 習(xí)林剛;葉偉平;費(fèi)安杰;周章濤;謝陽(yáng)銀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東萊佛士制藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07C221/00
• 分類號(hào): C07C221/00;C07C225/22;C07C201/12;C07C205/45
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 聶稻波

本發(fā)明公開(kāi)了一種合成醫(yī)藥中間體鄰氨基苯乙酮的方法，以鄰乙基硝基苯為起始原料，經(jīng)過(guò)氧化乙基、還原硝基2步反應(yīng)，得到該化合物。采用本發(fā)明合成方法合成鄰氨基苯乙酮，采用新穎的氧化劑和還原劑，收率56％左右，具有工藝安全性高、物料廉價(jià)、易于生產(chǎn)放大等特點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種鄰氨基苯乙酮的新合成方法。

背景技術(shù)

鄰氨基苯乙酮是糖尿病藥物利格列他的關(guān)鍵中間體，同時(shí)是若干重要保溫材料的中間體(結(jié)構(gòu)如下所示)，年需求量在數(shù)十噸級(jí)。

目前這一中間體的合成路線如下所示。

該路線較為簡(jiǎn)捷，然而在具體的氧化和還原方法上，目前還有一系列的問(wèn)題。

如中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)CN101774925A等文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，氧化步驟使用氧氣和含銅、鈷等金屬催化劑，并需要在120-160℃高溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件過(guò)于苛刻，工藝放大困難，難以產(chǎn)業(yè)化。

如Organic Letters,7(21),4549-4552；等文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，氧化步驟使用過(guò)氧叔丁醇作為氧化劑，過(guò)渡金屬作為催化劑。由于過(guò)氧叔丁醇安全性差，容易爆炸，同樣產(chǎn)業(yè)化困難。

如中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)CN103113349A等文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，還原步驟主要使用鐵粉、鋅粉、錫粉等還原劑，在酸性條件下進(jìn)行還原。這些方法操作簡(jiǎn)單易行，但因?yàn)橄趸€原需要消耗至少3當(dāng)量還原劑，而這些還原劑分子量較大，會(huì)產(chǎn)生大量的重金屬固體廢渣，難以在工藝中進(jìn)行后處理，且對(duì)環(huán)境的污染也很大。

如中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)CN104693211A等文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，可以采用鈀、蘭尼鎳、銠等催化劑進(jìn)行氫化或者轉(zhuǎn)移氫化。這些方法原子經(jīng)濟(jì)性高，但是鈀和銠價(jià)格較貴，很難非常廉價(jià)地生產(chǎn)這一產(chǎn)品；且蘭尼鎳比較危險(xiǎn)，遇到空氣即可自燃，工藝安全風(fēng)險(xiǎn)非常大。

綜上所述，制藥行業(yè)的發(fā)展需要鄰氨基苯乙酮這一類醫(yī)藥中間體，然而其目前的工藝路線還有一定的改進(jìn)空間。

發(fā)明內(nèi)容

為克服鄰氨基苯乙酮工藝安全性低、部分工藝三廢多、部分工藝成本高等缺點(diǎn)，本發(fā)明開(kāi)發(fā)了鄰氨基苯乙酮新的制備方法。所述方法包括以下反應(yīng)步驟： (1)、鄰乙基硝基苯被溴酸鈉氧化為鄰硝基苯乙酮；(2)、鄰硝基苯乙酮被多硫化鈉還原為鄰氨基苯乙酮。

此制備方法的優(yōu)點(diǎn)在于：第一步氧化劑安全性高，且價(jià)格便宜。反應(yīng)溫和 (80℃)，工藝易于放大，適合產(chǎn)業(yè)化。第二步?jīng)]有采用金屬還原劑，基本沒(méi)有安全風(fēng)險(xiǎn)，三廢少，工藝易于放大。同時(shí)還原劑價(jià)格低廉。

本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案：

步驟(1)所述的溶劑包括乙腈、水、離子液體等，優(yōu)選水。由于水的比熱容高，能夠使得反應(yīng)更加穩(wěn)定、安全地進(jìn)行。此外，水相對(duì)于其他溶劑也有成本上的優(yōu)勢(shì)。

所需的氧化劑可以選擇氯酸鉀、溴酸鈉、亞氯酸鈉等，優(yōu)選溴酸鈉。溴酸鈉相對(duì)于其他氧化劑具有成本上的優(yōu)勢(shì)。

步驟(2)所述的還原方法，包括硫代硫酸鈉、保險(xiǎn)粉、硫化鈉、多硫化鈉等方法，優(yōu)選多硫化鈉。多硫化鈉相對(duì)于其他還原劑具有成本上的優(yōu)勢(shì)。

本發(fā)明提供一種合成鄰氨基苯乙酮的方法，所述方法以鄰乙基硝基苯為起始原料，經(jīng)過(guò)采用強(qiáng)氧化劑氧化乙基、采用還原劑對(duì)硝基進(jìn)行還原2步反應(yīng)，得到所述鄰氨基苯乙酮，反應(yīng)式如下：

根據(jù)本發(fā)明的一種事實(shí)方式，在所述方法中，使用強(qiáng)氧化劑進(jìn)行乙基的氧化得到酮這一中間體，其中所述氧化劑包括氯酸鉀、溴酸鈉、亞氯酸鈉。

根據(jù)本發(fā)明的一種事實(shí)方式，在所述方法中，所述強(qiáng)氧化劑為溴酸鈉。