[發明專利]LPA3的選擇性激動劑在治療膿毒血癥中的應用

在審

• 申請號: 202010317667.X
• 申請日: 2020-04-21
• 公開（公告）號: CN111494630A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 陳曦;裴勝強;叢祥鳳;王芳;裴建秋;李鐵威
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院阜外醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P31/04
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 周文波

本發明公開了LPA3的選擇性激動劑在治療膿毒血癥中的應用，涉及醫藥技術領域。本發明的研究發現，LPA3的選擇性激動劑能夠有效治療膿毒血癥，尤其對內毒素引起的膿毒血癥具有明顯的治療效果，本發明的研究為膿毒血癥的治療提供了更多的藥物選擇，以及為膿毒血癥的治療提供新的思路。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，涉及LPA3的選擇性激動劑在治療膿毒血癥中的應用。

背景技術

膿毒血癥(sepsis)是當前較為常見且致死率較高的一類疾病，也是人類和動物死亡的重要原因之一。盡管人們對于膿毒血癥認識已久，但關于膿毒血癥定義的爭議廣泛存在，直到1992年美國胸內科學會(ACCP)和危癥監護醫學學會(SCCM)才達成共識，將膿毒血癥定義為由于感染引起適應不良的系統性表現。同時共識提出了因急性器官功能不全而引起的重癥膿毒血癥，以及因高乳酸血癥或低血壓而對液體復蘇不利的膿毒血癥性休克。2016年，制定了新的定義以進一步完善這一概念，更加著重在感染情況下對器官功能障礙的認識。2017年，世界衛生大會和世界衛生組織將膿毒血癥列為全球衛生重點，并通過了決議改善膿毒血癥的預防，診斷和管理。

盡管在過去的30年中，科學研究和臨床經驗的積累提高了膿毒血癥的識別和治療速度。但是由于當前人口老齡化加重，腫瘤、糖尿病等疾病發病率上升，化療及免疫抑制等治療方法的大量使用以及侵入性醫療手段使用增加，膿毒血癥發病率仍然不斷提高，當前統計數據顯示，膿毒血癥每年影響數百萬人，在發達國家，每年有0.02～0.3％的居民受到膿毒血癥的影響，并且其在男性中比女性中更常見。膿毒血癥發病率逐年提高的同時，仍然保持極高死亡率。普通膿毒血癥死亡率為30％，重癥膿毒血癥的死亡率則高達50％，膿毒血癥休克的死亡率甚至達到80％，重癥膿毒血癥及膿毒血癥性休克仍是創傷外科和重癥醫學面臨的重要問題。

隨著膿毒血癥病程發展，宿主對微生物感染的反應失調，膿毒血癥患者體內系統性炎癥反應的激活往往會激活凝血系統以及抑制抗凝系統和纖溶系統，造成患者凝血功能紊亂。其主要表現表現為血漿可溶性組織因子、凝血酶原片段、凝血酶抗凝血酶復合物水平升高，以及凝血因子消耗造成的PT和APTT延長。同時膿毒血癥還伴隨著抗凝因子蛋白C、蛋白S和抗凝血酶水平降低。近些年研究發現中性粒細胞胞外捕網(NETs)在膿毒血癥患者體內廣泛存在，其與系統性炎癥反應及凝血功能密切相關，同時其在膿毒血癥患者體內含量也被認為與彌漫性血管內凝血(DIC)的發病呈現正相關。炎癥反應可激活凝血系統，同時凝血功能又影響著炎癥反應，二者相互影響，最終導致患者凝血系統紊亂，引起休克、DIC等病癥。

由于膿毒血癥的高發病率與高死亡率，各國政府、衛生機構、專業組織等一直致力于膿毒血癥的治療與研究，早期目標導向治療(EGDT)、激素、重組人活化蛋白C(rhAPC)等先后被用于膿毒血癥的治療當中，但這些干預措施都存在各自的局限性，對于膿毒血癥，補液、升壓藥及抗生素的使用仍是目前最主要的治療方法。多年的臨床治療發現，在膿毒血癥發病前期，及時正確地對患者應用抗生素能顯著改善患者的預后，但抗生素開始使用時間每延遲1h，患者死亡風險就會增加7％。對此，目前認為，延遲使用抗生素使得細菌大量繁殖，而使用抗生素之后，細菌內毒素被大量釋進入血液，致使患者增加死亡風險。對于內毒素引發的機體損傷，抗生素治療無效。

鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供LPA3的選擇性激動劑在治療膿毒血癥中的應用。本發明的研究發現，LPA3的選擇性激動劑能夠有效治療膿毒血癥，為膿毒血癥的治療提供了更多的藥物選擇。

本發明是這樣實現的：

一方面，本發明提供LPA3的選擇性激動劑在制備用于治療膿毒血癥的藥物中的應用。

本發明首次揭示了LPA3(溶血磷脂酸受體3)的選擇性激動劑能夠改善膿毒血癥的相關癥狀，可用于治療膿毒血癥，本發明也揭示了LPA3的選擇性激動劑的一種全新用途，為膿毒血癥的治療提供更多的藥物選擇。