[發明專利]對野生型肺癌腫瘤細胞具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 202010315872.2
• 申請日: 2020-04-21
• 公開（公告）號: CN111333630A
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 汪貞貞;毛龍飛;孫格;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 侯延生
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P35/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京和信華成知識產權代理事務所(普通合伙) 11390
• 代理人: 張永輝

本發明公開了一種對野生型細胞具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物及其制備方法，屬于藥物合成技術領域。本發明的技術方案要點為：該厄洛替尼衍生物具有結構其中n為1或2，其中n為1或2，R₁和R₂和R₃和R₄為不同的取代基。本發明以3,4?二(2?甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯為原料，經過六步反應得到得到了一系列結構新穎的厄洛替尼?1,2,3?三氮唑類化合物；該類化合物對IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3?三氮唑結構能夠與血紅素中的Fe離子形成比較強烈的作用效果，競爭性的抑制IDO1酶活；該類化合物對野生型肺癌腫瘤細胞具有良好的抑制作用，同時對突變型肺癌腫瘤細胞也具有抑制作用，比厄洛替尼具有顯著的腫瘤細胞抑制活性普遍性。

技術領域

本發明屬于具有抗腫瘤活性藥物的合成技術領域，具體涉及一種對野生型肺癌腫瘤細胞具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物及其制備方法。

背景技術

厄洛替尼(Erlotinib)又名特羅凱(Tarceva)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同研發，由Roche(瑞士羅氏)制藥廠生產的首個表皮生長因子絡氨酸激酶的選擇性抑制劑。此藥在我國、美國、歐洲分別于2006年4月、2004年11月以及2005年9月通過審批上市。同時，在2005年批準鹽酸厄洛替尼與吉西他濱聯用來治療胰腺癌，是近年來首個被批準用于胰腺癌晚期治療的藥物。目前主要適用于在經過兩個或者兩個以上化療方案失敗后的，轉移的非小細胞肺癌或者局部晚期的二、三線治療；厄洛替尼含有喹唑啉骨架。在天然生物堿中存在喹唑啉衍生物，在藥物化學中喹唑啉骨架也是重要的結構，許多含有喹唑啉結構的化合物表現出良好的抗癌、抗菌、消炎等作用。1,2,3-三氮唑是一種重要的農藥、醫藥藥效基團，具有良好的生物兼容性和芳香性。多年來，以1,2,3-三氮唑通常作為一種重要的藥效基團，經過點擊化學反應將不同底物的藥效分子鏈接到一起，其經過結構改造顯現出較好的效果。厄洛替尼作為一種抗癌藥，已經出現了耐藥性和不良反應。

發明內容

本發明所述的厄洛替尼衍生物的制備方法，其特征在于該厄洛替尼衍生物結構為：

其中n為1或2，R₁和R₂和R₃和R₄為不同的取代基。

本發明所述的的厄洛替尼衍生物的制備方法，其特征在于：

(1)：把一定量的3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯溶于二氯乙烷中，在室溫條件下攪拌均勻后加入N-碘代丁二酰亞胺，然后在室溫反應至原料反應完全，過濾反應液，濾液倒入冰水中，加入飽和的氫氧化鈉溶液，分出有機相，有機相再用稀鹽酸溶液調節pH為中性，再次分出有機相，用無水硫酸鎂干燥后濃縮得到6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯；所訴的3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯與N-碘代丁二酰亞胺的投料量摩爾比為1:1.1～2。

(2)：在帶有分水器的密閉的反應瓶中，把一定量的6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯和三(三苯基膦)氯化鈷和1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯和碳酸銫加入到無水甲苯中，攪拌均勻后，通過氮氣對反應瓶置換三次氣體，然后緩慢升溫至回流，回流攪拌反應一段時間后降至室溫，緩慢滴加溶有疊氮基三甲基硅烷和碘化鉀的甲苯溶液，滴加完后升溫至70℃，保持該溫度反應一段時間可以明顯觀察到反應液的顏色加深，由此可以判斷苯環上的碘被置換，通過觀察反應液顏色固定后升溫至回流，然后向分水器中加入溶有氨基磺酸銨的水溶液，甲苯回流進入分水器與水混合，通過分水器緩慢向反應液中滴加混合液，再通過回流體系不斷循環，持續反應一段時間后降至室溫，然后向濾液中滴加稀鹽酸，使濾液中的pH達到1～2，置于10℃條件下緩慢攪拌，逐漸有固體析出，過濾后在丙酮中重結晶，以此進一步除去碘引入的顏色，然后再次過濾，收集濾餅烘干后得到4,5-二(2-甲氧基乙養基)-2氨基苯甲酸乙酯鹽酸鹽；所訴的6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯與疊氮基三甲基硅烷與碘化鉀與氨基磺酸銨的投料量摩爾比為1:1.2:0.1:1.5。