[發明專利]對野生型肺癌腫瘤細胞具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 202010315872.2
• 申請日: 2020-04-21
• 公開（公告）號: CN111333630A
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 汪貞貞;毛龍飛;孫格;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 侯延生
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P35/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京和信華成知識產權代理事務所(普通合伙) 11390
• 代理人: 張永輝

1.一種對野生型肺癌腫瘤細胞具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物及其制備方法，其特征在于該厄洛替尼衍生物的結構式為：其中n為1或2，R₁和R₂和R₃和R₄為不同的取代基。

2.根據權利要求1所述的一種對野生型肺癌腫瘤具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物，其特征在于該厄洛替尼衍生物的具體制備步驟為：

(1)由3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯經碘化反應得到6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯；

(2)、6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯氨基取代得到4,5-二(2-甲氧基乙養基)-2氨基苯甲酸乙酯鹽酸鹽；

(3)、4,5-二(2-甲氧基乙養基)-2氨基苯甲酸乙酯鹽酸鹽經環合得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮；

(4)、6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮氯化得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-氯；

(5)、6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-氯取代得到厄洛替尼；

(6)、厄洛替尼與疊氮類化合物反應得到目標化合物。

3.根據權利要求1所述的厄洛替尼衍生物的制備方法，其特征在于：步驟(1)為：把一定量的3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯溶于二氯乙烷中，在室溫條件下攪拌均勻后加入N-碘代丁二酰亞胺，然后在室溫反應至原料反應完全，過濾反應液，濾液倒入冰水中，加入飽和的氫氧化鈉溶液，分出有機相，有機相再用稀鹽酸溶液調節pH為中性，再次分出有機相，用無水硫酸鎂干燥后濃縮得到6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯；所訴的3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯與N-碘代丁二酰亞胺的投料量摩爾比為1:1.1～2。

4.根據權利要求1所述的厄洛替尼衍生物的制備方法，其特征在于：步驟(2)為：在帶有分水器的密閉的反應瓶中，把一定量的6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯和三(三苯基膦)氯化鈷和1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯和碳酸銫加入到無水甲苯中，攪拌均勻后，通過氮氣對反應瓶置換三次氣體，然后緩慢升溫至回流，回流攪拌反應一段時間后降至室溫，緩慢滴加溶有疊氮基三甲基硅烷和碘化鉀的甲苯溶液，滴加完后升溫至70℃，保持該溫度反應一段時間可以明顯觀察到反應液的顏色加深，由此可以判斷苯環上的碘被置換，通過觀察反應液顏色固定后升溫至回流，然后向分水器中加入溶有氨基磺酸銨的水溶液，甲苯回流進入分水器與水混合，通過分水器緩慢向反應液中滴加混合液，再通過回流體系不斷循環，持續反應一段時間后降至室溫，然后向濾液中滴加稀鹽酸，使濾液中的pH達到1～2，置于10℃條件下緩慢攪拌，逐漸有固體析出，過濾后在丙酮中重結晶，以此進一步除去碘引入的顏色，然后再次過濾，收集濾餅烘干后得到4,5-二(2-甲氧基乙養基)-2氨基苯甲酸乙酯鹽酸鹽；所訴的6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養基)苯甲酸乙酯與疊氮基三甲基硅烷與碘化鉀與氨基磺酸銨的投料量摩爾比為1:1.2:0.1:1.5。

5.根據權利要求1所述的厄洛替尼衍生物的制備方法，其特征在于：步驟(3)為：把一定量的4,5-二(2-甲氧基乙養基)-2胺基苯甲酸乙酯鹽酸鹽加入甲酰胺中，在室溫條件下攪拌均勻后再加入溶有甲酸銨的甲酰胺溶液，在氮氣氛圍下，緩慢加熱至一定溫度，反應至原料反應完全，冷卻至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯，攪拌一段時間后加入水，分出有機相，濃縮后得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮；所訴的4,5-二(2-甲氧基乙養基)-2胺基苯甲酸乙酯鹽酸鹽與酸銨的投料量摩爾比為1:3；所訴的反應溫度為130～160℃。

6.根據權利要求1所述的埃克替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于：步驟(4)為：把一定量的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮和N,N-二甲基甲酰胺加入到二氯亞砜中，緩慢升溫至回流，反應結束后，真空蒸除未反應完的二氯亞砜，然后在0～10℃條件下加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有機相，然后用飽和食鹽水洗滌一次，再用水洗滌多次，無水硫酸鈉干燥后濃縮得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-氯。