[發(fā)明專(zhuān)利]mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法和多西紫杉醇納米制劑及制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010310856.4
• 申請(qǐng)日: 2020-04-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111635515A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧全榮;袁守軍;李琳娜;王東海
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京陽(yáng)光基業(yè)藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C08G63/90
• 分類(lèi)號(hào): C08G63/90;C08G63/81;C08G63/664;A61P35/04;A61P35/00;A61K47/34;A61K31/337;A61K9/19;A61K9/08;A61K9/00
• 代理公司: 北京東方匯眾知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11296
• 代理人: 王慶彬

本發(fā)明公開(kāi)了一種mPEG?b?PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法、多西紫杉醇納米制劑及制備方法。該多西紫杉醇納米制劑包括多西紫杉醇、脂肪酸和mPEG?b?PLC兩親性嵌段共聚物，制備包括步驟：將多西紫杉醇溶解于第一有機(jī)溶劑，得到第一溶液；將mPEG?b?PLC兩親性嵌段共聚物溶解于第二有機(jī)溶劑，得到第二溶液；將脂肪酸溶解于第三有機(jī)溶劑，得到第三溶液；混合第一溶液、第二溶液和第三溶液，去除有機(jī)溶劑，獲取混合物；水化所述混合物，用納米過(guò)濾器過(guò)濾，獲取濾液；冷凍所述濾液，獲取多西紫杉醇納米冰塊；冷凍干燥所述多西紫杉醇納米冰塊，獲取多西紫杉醇納米制劑。本發(fā)明多西紫杉醇納米制劑抗腫瘤、降低腫瘤轉(zhuǎn)化率療效明顯，毒副作用低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法和多西紫杉醇納米制劑及制備方法。

背景技術(shù)

多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，和紫杉醇一樣具有抗腫瘤活性，其作用靶點(diǎn)在包漿的微管，抗瘤譜廣。多西紫杉醇水溶性差，因此需要開(kāi)發(fā)多西紫杉醇水溶性注射用劑，以便于給藥。

Taxotere(泰索帝)是Sanofi-Aventis公司開(kāi)發(fā)的多西紫杉醇注射液抗癌藥，每毫升Taxotere含有40mg多西紫杉醇、1040mg聚山梨酯80和13％乙醇，Taxotere通常用于治療乳腺癌、卵巢癌等。然而，Taxotere易引發(fā)骨髓抑制、過(guò)敏、胃腸道反應(yīng)、體液潴留、關(guān)節(jié)痛等毒副作用。這些毒副作用與藥物助劑有關(guān)，因此改變助劑將有希望降低制劑的毒副作用。mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物可以作為藥物助劑，但是現(xiàn)有制備技術(shù)制得的mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物具有分子量分布寬(分子量分布約為1.7左右)、錫元素含量較高(400～600ppm)的特點(diǎn)，錫元素屬于重金屬且亞錫離子易被氧化，如不對(duì)其處理一旦進(jìn)入體內(nèi)會(huì)危害人體的健康。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物和多西紫杉醇制劑問(wèn)題，提供新型的mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物制備方法、提供毒副作用低的新型多西紫杉醇納米制劑及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法，包括如下步驟：

(1)真空干燥mPEG；

(2)混合mPEG與異辛酸亞錫，加入DL-丙交酯，在N₂氛圍中于160～180℃條件下反應(yīng)3～5小時(shí)，獲得反應(yīng)物；

(3)冷卻至室溫，在N₂氛圍下，將反應(yīng)物加入乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑中，完全溶解后，加入無(wú)水乙醚以去除未反應(yīng)的丙交酯及反應(yīng)生成的丙交酯均聚物，過(guò)濾獲得mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品；

(4)真空干燥mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品；

(5)將mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品溶于水中，加入EDTA二鈉與其中錫離子絡(luò)合形成絡(luò)合物，用透析袋透析20～50小時(shí)去除絡(luò)合物，干燥獲得mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物；或者將mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品溶于水中，加入透析袋中，在透析介質(zhì)中加入EDTA二鈉與其中錫離子絡(luò)合形成絡(luò)合物，透析20～50小時(shí)去除絡(luò)合物，干燥獲得mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物；

其中，所述mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的錫元素含量為5～40ppm。