[發明專利]mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法和多西紫杉醇納米制劑及制備方法

在審

• 申請號: 202010310856.4
• 申請日: 2020-04-20
• 公開（公告）號: CN111635515A
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 顧全榮;袁守軍;李琳娜;王東海
• 申請（專利權）人: 北京陽光基業藥業有限公司
• 主分類號: C08G63/90
• 分類號: C08G63/90;C08G63/81;C08G63/664;A61P35/04;A61P35/00;A61K47/34;A61K31/337;A61K9/19;A61K9/08;A61K9/00
• 代理公司: 北京東方匯眾知識產權代理事務所(普通合伙) 11296
• 代理人: 王慶彬

1.一種mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)真空干燥mPEG；

(2)混合mPEG與異辛酸亞錫，加入DL-丙交酯，在N₂氛圍中于160～180℃條件下反應3～5小時，獲得反應物；

(3)冷卻至室溫，在N₂氛圍下，將反應物加入乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑中，完全溶解后，加入無水乙醚以去除未反應的丙交酯及反應生成的丙交酯均聚物，過濾獲得mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品；

(4)真空干燥mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品；

(5)將mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品溶于水中，加入EDTA二鈉與其中錫離子絡合形成絡合物，用透析袋透析20～50小時去除絡合物，干燥獲得mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物；或者將mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品溶于水中，加入透析袋中，在透析介質中加入EDTA二鈉與其中錫離子絡合形成絡合物，透析20～50小時去除絡合物，干燥獲得mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物；

其中，所述mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的錫元素含量為5～40ppm。

2.根據權利要求1所述mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)具體為：將mPEG在50～60℃條件下真空干燥3～5小時；所述步驟(2)具體為：將異辛酸亞錫配制成異辛酸亞錫的甲苯溶液或異辛酸亞錫的二氯甲烷溶液，與mPEG混合后，密封，在70℃條件下吹入高純N₂以形成N₂氛圍，再加入DL-丙交酯，在N₂氛圍中于160～180℃條件下反應3～5小時，獲得反應物；所述步驟(2)中異辛酸亞錫的甲苯溶液或異辛酸亞錫的二氯甲烷溶液加入量為使異辛酸亞錫的質量為mPEG的0.2～1％；所述步驟(2)中mPEG與DL-丙交酯的質量比為1：(0.5～1)。

3.根據權利要求1所述mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中反應物與乙酸乙酯和正庚烷混合溶劑的體積比為1：(1～2)；所述步驟(4)中真空干燥溫度為35～45℃，時間為25～35小時。

4.根據權利要求1所述mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中，EDTA二鈉以EDTA二鈉水溶液的方式加入，EDTA二鈉水溶液的濃度為0.0075g/L～0.15g/L，加入量為使EDTA二鈉的質量為mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物粗品質量的1～2％；所述“用透析袋進行透析20～50小時”具體為：將待透析的溶液裝入透析袋中，放入透析介質透析20～50小時，每5～7小時更換一次透析介質；所述透析介質為超純水。

5.一種多西紫杉醇納米制劑，其特征在于，包括多西紫杉醇和權利要求1-4任一所述制備方法制得的mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物；所述多西紫杉醇與所述mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的質量比為1:3～100。

6.一種權利要求5所述多西紫杉醇納米制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、將多西紫杉醇溶解于第一有機溶劑，得到第一溶液；

S2、將mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物溶解于第二有機溶劑，得到第二溶液；

S3、將脂肪酸溶解于第三有機溶劑，得到第三溶液；

S4、混合第一溶液、第二溶液和第三溶液，去除有機溶劑，獲取混合物；

S5、水化所述混合物，用納米過濾器過濾，獲取濾液；

S6、冷凍所述濾液，獲取多西紫杉醇納米冰塊；

S7、冷凍干燥所述多西紫杉醇納米冰塊，獲取多西紫杉醇納米制劑；

其中，所述多西紫杉醇和所述mPEG-b-PLC兩親性嵌段共聚物的質量比為：1:3～100。

7.根據權利要求6所述多西紫杉醇納米制劑的制備方法，其特征在于，所述第一有機溶劑、第三有機溶劑為無水乙醇；所述第二有機溶劑為乙腈；所述脂肪酸選自月桂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸中任一種。