[發(fā)明專利]D5R-聚氨基糖苷類基因載體的復(fù)合物及其應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010310792.8
• 申請(qǐng)日: 2020-04-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111569089A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊志偉;姜曉亮;劉星;劉雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所
• 主分類號(hào): A61K48/00
• 分類號(hào): A61K48/00;A61K38/17;A61K31/702;A61P9/04;A61P9/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 潘穎

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及D5R?聚氨基糖苷類基因載體的復(fù)合物。本發(fā)明提供的D5R?聚氨基糖苷類基因載體的復(fù)合物(SS?HPT/Drd5質(zhì)粒)在體內(nèi)具有強(qiáng)大的心臟富集和基因傳遞能力，而托普霉素的添加增強(qiáng)了其生物相容性和安全性。D5R?聚氨基糖苷類基因載體的復(fù)合物(SS?HPT/Drd5質(zhì)粒)消除了ROS的產(chǎn)生，改善了自噬，保護(hù)線粒體，改善了心臟功能，減輕了壓力負(fù)荷誘發(fā)的心肌肥厚導(dǎo)致的炎癥和纖維化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及D5R-聚氨基糖苷類基因載體的復(fù)合物。

背景技術(shù)

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的復(fù)雜臨床綜合征，是多種心臟病終末階段的臨床表現(xiàn)。我國(guó)心衰患病率已達(dá)1％，至少有1000萬(wàn)心力衰竭患者,且發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng),已成為世界上擁有最大心衰患者群的國(guó)家之一。近年來(lái)循證治療的發(fā)展有效地改善了心衰患者的生活質(zhì)量，但5年死亡率與惡性腫瘤相仿。

左心室肥厚是前臨床心衰階段的重要表征，隨時(shí)間推移發(fā)生失代償導(dǎo)致心衰。β腎上腺素能受體阻滯劑(β-adrenergic receptors blockers)是治療左心室肥厚的一線用藥?；颊邩?biāo)準(zhǔn)化手術(shù)治療后室間隔厚度減小，給予β腎上腺素能受體阻滯劑能夠有效緩解病程、改善預(yù)后，但仍有約10％的用藥患者會(huì)發(fā)生心衰，最終面臨心臟移植或者死亡。因此，探索心肌肥厚術(shù)后導(dǎo)致心衰的生物標(biāo)志物及可能靶點(diǎn)，為心衰防治提供更全面的理論依據(jù)，對(duì)于人類心衰的預(yù)防和治療、保障人類健康具有重大意義。

現(xiàn)有的基因治療靶點(diǎn)藥物研發(fā)，通過(guò)病毒和非病毒載體遞呈心肌鈣(Ca²⁺)離子傳導(dǎo)的靶蛋白(Ca²⁺-ATPase，S100A1和AC6)和β-腎上腺素系統(tǒng)靶蛋白能夠有效改善心肌收縮力和左室功能，但并沒(méi)能從根本上解決心肌損傷的問(wèn)題。

現(xiàn)有的基因治療藥物中非病毒基因遞呈載體多聚-1-賴氨酸(PLL)的DNA復(fù)合物和聚乙烯亞胺(PEI)遞呈基因質(zhì)粒靶向性差，復(fù)合物往往會(huì)聚集并積聚在不同的組織中，因此通常不能通過(guò)基因療法有效治療心臟疾病。而超聲靶向微泡(UTM)給藥轉(zhuǎn)化的效率比較低。病毒AAV載體遞呈基因藥物靶向性則有待提高，它不僅可以遞呈到心肌，還能夠遞呈到其他組織，另外病毒載體的包裝能力和免疫原性存在治療風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了D5R-聚氨基糖苷類基因載體的復(fù)合物。D5R-聚氨基糖苷類基因載體的復(fù)合物(SS-HPT/Drd5質(zhì)粒)在體內(nèi)具有強(qiáng)大的心臟富集和基因傳遞能力，而托普霉素的添加增強(qiáng)了其生物相容性和安全性。D5R-聚氨基糖苷類基因載體的復(fù)合物(SS-HPT/Drd5質(zhì)粒)消除了ROS的產(chǎn)生，改善了自噬，保護(hù)線粒體，改善了心臟功能，減輕了壓力負(fù)荷誘發(fā)的心肌肥厚導(dǎo)致的炎癥和纖維化。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了心臟多巴胺D5受體在制備保護(hù)心肌和/或治療心肌肥厚的制劑和/或藥物中的應(yīng)用。

多巴胺D5受體(D5R)是多巴胺受體的五種亞型之一，小鼠D5R基因敲除會(huì)導(dǎo)致高血壓和代償性心肌肥大。心臟特異性降低D5R表達(dá)引起小鼠心肌功能障礙和心衰。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)D5R在正常心肌組織中高表達(dá)，而在肥厚性心肌病病人心肌組織中持續(xù)降低，在心衰病人的心肌組織中顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，D5R對(duì)于維持人心臟功能至關(guān)重要。通過(guò)氨基糖苷類基因載體納米復(fù)合物(SS-HPT/DRD5質(zhì)粒)進(jìn)行心臟特異性D5R遞呈，通過(guò)降低了氧化應(yīng)激和線粒體依賴的ROS產(chǎn)生以及改變心肌自噬，而不僅僅是通過(guò)調(diào)控心肌鈣(Ca²⁺)離子傳導(dǎo)的靶蛋白(Ca2+-ATPase，S100A1和AC6)來(lái)改善心肌收縮，從而從根本上改善心肌功能，另外D5R還能夠與β-腎上腺素能受體相互作用，補(bǔ)充異丙腎上腺素對(duì)心肌收縮力的調(diào)節(jié)，因此心肌D5R是有效的治療靶點(diǎn)。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述心臟多巴胺D5受體過(guò)表達(dá)。