[發明專利]PHBVHHx納米緩釋載體及其應用

有效

• 申請號: 202010310787.7
• 申請日: 2020-04-20
• 公開（公告）號: CN111514302B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 胡瑾;張烜;魏岱旭
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/51;A61K45/00;A61K49/00;A61P25/28;A61P31/04;A61P31/12;A61P35/00;A61P37/02;A61P37/06
• 代理公司: 北京睿智保誠專利代理事務所(普通合伙) 11732
• 代理人: 周新楣

本發明公開了聚(3?羥基丁酸?3?羥基戊酸?3?羥基己酸三聚物)作為納米緩釋載體在遞送藥物和/或示蹤劑中的應用。本發明采用一種新型聚(3?羥基丁酸?3?羥基戊酸?3?羥基己酸三聚物)(PHBVHHx)為材料，建立基于PHBVHHx的藥物納米緩釋載體，并將該載藥系統應用于多種治療自身免疫病藥物的改性。利用該藥物緩釋載體載藥后，能夠顯著提高藥物的療效，減少毒副作用。

技術領域

本發明屬于納米藥物領域，涉及一種緩釋納米載體及其在治療疾病中的應用。

背景技術

自身免疫病(ADs)是指機體對自身抗原發生廣泛免疫反應而導致自身組織損害的疾病，主要包括類風濕關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征、多發性硬化癥、硬皮病等。其中，SLE是一種慢性多系統自身免疫性疾病，其特征主要為自身抗原不耐受，并產生自身抗體，導致器官、組織的自我攻擊。

SLE治療藥物主要包括非固醇類抗炎藥(如塞來昔布)、糖皮質激素、免疫抑制劑(如霉酚酸、硫唑嘌呤)、激素等。這些藥物主要以化學小分子藥物為主，能夠緩解部分病痛，控制病情惡化，但同時也存在多種問題，例如：分子量小，易被肝臟、腎臟清除，體內半衰期短；體內藥物濃度變化大，副作用明顯，病人依從性差；藥物通常為疏水性，不易溶于水，常需要增溶在有機溶劑中；易產生耐藥性，治療效果有限等。解決這些臨床問題的有效方法之一是將化學小分子藥物裝載于納米載體。納米藥物一方面可以通過高通透性和滯留效應被動靶向到病灶部位，降低系統性毒性；另一方面，由于納米載藥體系的逐步降解、藥物的緩慢釋放，可以間接地提高藥物的生物利用度，延長藥物作用時間，大幅度提高藥物治療效果。

目前，納米藥物廣泛應用于癌癥和病毒性疾病的治療，但很少用于自身免疫性疾病，尤其是SLE。此外，現有的納米載體存在缺陷，如生物相容性差、免疫原性高、生產成本高、原材料有限等；因此，目前只有阿布拉氧烷、多西林、Oncaspar和Feridex幾種納米藥物被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于癌癥治療，而沒有一種納米藥物被批準用于SLE疾病的緩解。

聚乳酸(PLA)和共聚物聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)作為藥物載體已經被開發出來。然而，這些材料有兩大缺點，阻礙了它們的廣泛應用。首先，乳酸(LA)的快速釋放導致體內生物降解速度快，循環半衰期短。其次，LA的降解往往伴隨著非感染性炎癥，使得周圍的細胞難以生存。

聚羥基烷酸酯(PHAs)是一類由多種細菌在過量碳源和氮源條件下合成的非細胞毒性聚酯，具有疏水性、光學異構性、生物降解性和生物相容性。天然線型聚酯在醫學領域越來越受到重視，尤其是在藥物傳遞方面。PHA的降解產物3-羥基丁酸酯(3HB)的離解常數(pKa)為4.70，比LA(pKa＝3.08)的離解常數(pKa)要小得多，對周圍細胞的生長的影響較少。PHA能夠緩慢釋放3HB，有效延長其循環半衰期。此外，3HB在生理活動中也起著重要作用：(1)3HB是酮體的重要組成部分，是葡萄糖的替代品；(2)3HB可以通過L型鈣通道增加細胞內鈣，這在骨修復中是重要的；(3)PHA可減少ROS的生成，抑制細胞凋亡，穩定線粒體膜電位。基于這些特性，PHA是一種無毒、生物相容、可生物降解的生物材料，可用于PLA替代的，特別是在自身免疫性疾病治療領域。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供一種基于新型生物相容性PHA三聚體聚(3-羥基丁酸-3-羥基戊酸-3-羥基己酸)(PHBVHHx)的藥物遞送納米載體，用于疏水性化學小分子藥物的緩慢釋放。

本發明提供聚(3-羥基丁酸-3-羥基戊酸-3-羥基己酸三聚物)作為納米緩釋載體在遞送藥物和/或示蹤劑中的應用。

其中，所述的藥物為疏水性的藥物，優選為疏水性小分子化學藥物、多糖、肽類物質和/或蛋白質。

其中，所述的疏水性小分子化學藥物為治療自身免疫性疾病、腫瘤、細菌性或病毒性傳染病、退行性神經疾病、器官移植后免疫抑制等重大疾病的藥物。