[發(fā)明專利]一種丹曲林鈉晶型及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010310215.9
• 申請日: 2020-04-17
• 公開（公告）號: CN111825662A
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李光州;溫弘;劉學(xué)明;葉圣;王濤;黃綺文;王秀杰;張志一;鮑靖;劉波;陳海靚;陳嘉璐;李菁
• 申請（專利權(quán)）人: 麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61P29/00;A61P21/02
• 代理公司: 北京超成律師事務(wù)所 11646
• 代理人: 高玉光

本發(fā)明公開了一種丹曲林鈉晶型A及其制備方法。本發(fā)明提供的丹曲林鈉晶型A純度高，雜質(zhì)含量低，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，容易控制，并且可以很確定的、重現(xiàn)性好的獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型。

本申請要求于2019年4月18日提交中國專利局、申請?zhí)枮?01910313705.1發(fā)明名稱為“一種丹曲林鈉晶型及其制備方法”的中國專利申請的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合在本申請中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種丹曲林鈉晶型A，本發(fā)明進一步涉及丹曲林鈉晶型A的制備方法。

背景技術(shù)

丹曲林鈉化學(xué)名為1-[[[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]亞甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽3.5結(jié)晶水，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

丹曲林鈉英文名Dantrolene sodium，在1974年在美國批準(zhǔn)上市，原研公司為美國保潔(PG)。丹曲林鈉被批準(zhǔn)用于治療惡性高熱。惡性高熱(malignant hyperthermia，MH)是一種嚴重的骨骼肌肉代謝亢進綜合征，該病發(fā)生的機制主要為骨骼肌細胞內(nèi)的Ca²⁺濃度增加，進而產(chǎn)生致死性的代謝亢進危象。最終導(dǎo)致患者死亡。丹曲林鈉是一種直接作用于骨骼肌的肌松劑，通過抑制骨骼肌中的肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，進而抑制肌肉收縮，從而治療惡性高熱。有數(shù)據(jù)顯示，丹曲林鈉可將患者的病死率從100％降至5％-10％。由于惡性高熱發(fā)病率不高，但在沒有特效藥的情況下病死率高，因此該病屬于罕見病，丹曲林鈉被形象的稱為“孤兒藥”即罕見病藥。

目前市售的丹曲林鈉主要為膠囊劑，少部分為注射劑，在專利號為CN102302461專利中公開一種丹曲林鈉晶型，該晶型不穩(wěn)定，需要開發(fā)一種穩(wěn)定性高的新晶型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的在于提供一種丹曲林鈉晶型A。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備上述丹曲林鈉晶型A的方法。

本發(fā)明所述丹曲林鈉晶型A是一個結(jié)晶水合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

一方面，本發(fā)明提供了一種式(I)所示化合物的晶體，其中使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射，所述晶型A在8.3±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、16.6±0.2°、27.3±0.2°處有特征吸收峰。

具體地，其中使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射，所述晶型A在4.0±0.2°、8.3±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.9±0.2°、27.3±0.2°處有特征吸收峰。

更具體地，其中使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射，所述晶型A衍射峰如說明書附圖1所示。

具體地，所述晶型A的差示掃描熱分析如說明書附圖2所示。

具體地，所述晶型A的熱重分析如說明書附圖3所示。

另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述丹曲林鈉晶型A的方法，所述方法包括以下步驟：

步驟1)將丹曲林鈉粗品加入甲醇溶液中，控溫20～30℃攪拌、減壓過濾；

步驟2)將步驟1)產(chǎn)物真空干燥，得丹曲林鈉晶型A。

具體地，步驟1)中甲醇的濃度為50％-100％(v/v),攪拌時間為6～16個小時。

具體地，步驟2)中干燥溫度為40～50℃，干燥時間為36～48小時。

此外，本發(fā)明還提供了上述丹曲林鈉晶型A在制備用于治療惡性高熱的藥物中的應(yīng)用。