[發(fā)明專(zhuān)利]一種利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010301653.9
• 申請(qǐng)日: 2020-04-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111393329A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李天賦;祝飛;祝莉;丁楊楊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 安徽一帆香料有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C269/06
• 分類(lèi)號(hào): C07C269/06;C07C271/20
• 代理公司: 合肥正則元起專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 34160
• 代理人: 楊潤(rùn)

本發(fā)明公開(kāi)一種利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，該方法以L?苯丙氨酸為原料，在碳酸鉀和堿性水溶液里與芐氯反應(yīng)得到N,N?二芐基氨基?L?苯丙氨酸芐酯，然后在氨基鈉作用下與乙腈縮合，再與芐基氯化鎂加成反應(yīng)，再依次使用硼氫化鈉/甲磺酸、硼氫化鈉/三氟醋酸試劑還原烯胺與羰基，在手性誘導(dǎo)劑的誘導(dǎo)作用下得到立體選擇性產(chǎn)物二芐基氨基?3?羥基?5?氨基?1,6?二苯基己烷，立體選擇產(chǎn)物在碳酸鉀/四氫呋喃溶液里與二碳酸二叔丁基甲酯反應(yīng)，使用甲酸銨、鈀/炭還原脫芐基，得到中間體BDH，該制備方法立體選擇性高，手性產(chǎn)物的非對(duì)映體過(guò)量(de％)值高，反應(yīng)步驟短，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)生的三廢少。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗病毒藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法。

背景技術(shù)

利托那韋(Ritonavir)化學(xué)名為：(2S,3S,5S)-5-(N-(N(((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑)甲基)氨基)羰基)纈氨酰基)氨基)-2-(N-(5-噻唑)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷，其結(jié)構(gòu)式為：

利托那韋具有四個(gè)手性中心，根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)，以反合成設(shè)計(jì)法，可將其分成三個(gè)部分：中間體(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1,6-二苯基己烷、5-HMT和2-異丙基-4-(((N-甲基)氨基)甲基)噻唑。如下所示：

BDH，即(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1,6-二苯基己烷，[CAS NO.]144163-85-9，是生產(chǎn)利托那韋和洛匹那韋的共同關(guān)鍵中間體，也是利托那韋和洛匹那韋的核心片段，其結(jié)構(gòu)式為：

BDH，即(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1,6-二苯基己烷，本身具有3個(gè)手性中心，合成的關(guān)鍵在于手性中心的引入。公布號(hào) CN101967130A的專(zhuān)利公開(kāi)了利托那韋中間體的合成方法，該專(zhuān)利提供了一種合成中間體BDH的方法，(S，Z)-5-氨基-2-(二芐基氨基)-1，6-二苯基己烷-4-烯-3- 酮經(jīng)過(guò)羰基還原、C＝C還原得(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N，N-二芐基氨基)-3-羥基-1，6-二苯基己烷，采用叔丁氧羰基BOC保護(hù)得(2S，3S，5S)-2-(N，N-二芐基氨基)-3-羥基-5-(叔丁氧基甲酰氨基)-1，6-二苯基己烷，經(jīng)催化脫掉芐基，得到(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(叔丁氧基甲酰氨基)-1，6-二苯基己烷粗品，經(jīng)過(guò)堿洗，氯化鈉洗，再用正庚烷析晶，過(guò)濾得濕品，烘干后得到純品。

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的以下技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行方案的設(shè)計(jì)和研究：(1) 在引入3個(gè)手性中心時(shí)，無(wú)法獲取De值高的、立體選擇性高的合成方法；(2) BDH生產(chǎn)過(guò)程中，存在反應(yīng)步驟長(zhǎng)、產(chǎn)品收率低、產(chǎn)生三廢多的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，該方法以L-苯丙氨酸為原料，在碳酸鉀和堿性水溶液里與芐氯反應(yīng)得到N,N-二芐基氨基-L-苯丙氨酸芐酯，然后在氨基鈉作用下與乙腈縮合，再與芐基氯化鎂加成反應(yīng)得到2-氨基-5-(二芐基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯，再依次使用硼氫化鈉/甲磺酸、硼氫化鈉/三氟醋酸試劑還原烯胺與羰基，在手性誘導(dǎo)劑的誘導(dǎo)作用下得到立體選擇性產(chǎn)物二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1, 6-二苯基己烷，立體選擇產(chǎn)物在碳酸鉀/四氫呋喃溶液里與二碳酸二叔丁基甲酯反應(yīng)，得到(2S,3S,5S)-2-N,N-二芐基氨基-3-羰基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷，使用甲酸銨、鈀/炭還原脫芐基，得到中間體BDH，該制備方法立體選擇性高，手性產(chǎn)物的非對(duì)映體過(guò)量(de％)值高，反應(yīng)步驟短，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)生的三廢少。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：