[發明專利]一種利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法

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• 申請號: 202010301653.9
• 申請日: 2020-04-16
• 公開（公告）號: CN111393329A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發明（設計）人: 李天賦;祝飛;祝莉;丁楊楊
• 申請（專利權）人: 安徽一帆香料有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/20
• 代理公司: 合肥正則元起專利代理事務所(普通合伙) 34160
• 代理人: 楊潤

1.一種利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，其特征在于，包括以下合成步驟：

步驟一，以L-苯丙氨酸為原料，在碳酸鉀催化、堿性溶液、溶劑中與芐氯反應得到N,N-二芐基氨基-L-苯丙氨酸芐酯，反應式如下：

步驟二，N,N-二芐基氨基-L-苯丙氨酸芐酯在氨基鈉、溶劑中與乙腈縮合反應得到4-S-N,N-二芐基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈，反應式如下：

步驟三，4-S-N,N-二芐基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈與芐基氯化鎂在溶劑中加成反應得到中間體Ⅰ2-氨基-5-(二芐基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯，反應式如下：

步驟四，2-氨基-5-(二芐基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯依次使用硼氫化鈉/甲磺酸試劑、硼氫化鈉/三氟乙酸試劑進行還原反應，在手性誘導劑的誘導作用下得到立體選擇性產物中間體Ⅱ二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1,6-二苯基己烷，反應式如下：

步驟五，二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1,6-二苯基己烷在碳酸鉀催化、溶劑中與二碳酸二叔丁基甲酯反應得到中間體Ⅲ(2S,3S,5S)-2-N,N-二芐基氨基-3-羰基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷，反應式如下：

步驟六，(2S,3S,5S)-2-N,N-二芐基氨基-3-羰基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷使用甲酸銨、鈀/炭在溶劑中還原脫芐基，得到該中間體，反應式如下：

2.根據權利要求1所述的利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，其特征在于，步驟一堿性溶液為25-40wt％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，溶劑為四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，L-苯丙氨酸、芐氯、碳酸鉀、堿性溶液、溶劑的摩爾比為1：3.2～3.6：0.2～0.8：2～3：5～10，反應溫度為50～80℃，反應時間為3～6小時。

3.根據權利要求1所述的利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，其特征在于，步驟二溶劑選自甲基叔丁基醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種的混合物，N,N-二芐基氨基-L-苯丙氨酸芐酯、氨基鈉、乙腈、溶劑的摩爾比為1：1～2：1.2～1.6：5～10，反應溫度為0～10℃，反應時間為18～22小時。

4.根據權利要求1所述的利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，其特征在于，步驟三溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或多種的混合物，4-S-N,N-二芐基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈、芐基氯化鎂、溶劑的摩爾比為1：1.2-1.6：5-10，反應溫度為-10～10℃，反應時間為6～12小時。

5.根據權利要求1所述的利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，其特征在于，步驟四中手性誘導劑為(S)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷，2-氨基-5-(二芐基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯、硼氫化鈉、甲磺酸、手性誘導劑的摩爾比為1：1.2～2：1.2～2：0.2～0.5，硼氫化鈉/甲磺酸試劑進行還原時反應溫度為0～10℃，反應時間為1～2小時；2-氨基-5-(二芐基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯、硼氫化鈉、三氟乙酸的摩爾比為1：1～1.5：1～1.5，硼氫化鈉/三氟乙酸試劑進行還原時反應溫度為0～10℃，反應時間為1～2小時。

6.根據權利要求1所述的利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，其特征在于，步驟五溶劑為甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃中的一種或多種的混合物，二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1,6-二苯基己烷、碳酸鉀、二碳酸二叔丁基甲酯的摩爾比為1：1～2：0.8～1.3，反應溫度為0～20℃，反應時間為6～12小時。

7.根據權利要求1所述的利托那韋和洛匹那韋中間體的制備方法，其特征在于，步驟六溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種的混合物，鈀/炭中鈀的含量為5％～15％，(2S,3S,5S)-2-N,N-二芐基氨基-3-羰基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷、甲酸銨、鈀/炭的摩爾比為1：1～2：0.3～0.6，反應溫度為60～100℃，反應時間為1～3小時。