[發明專利]一種吖啶二酮類化合物在制備抗糖尿病藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010277712.3
• 申請日: 2020-04-08
• 公開（公告）號: CN111303030B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 劉雪英;沈歆;劉吉元;張生勇;王慶偉;張杰;魏朝;張東旭;梁佳龍;張鑫磊
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07D219/06
• 分類號: C07D219/06;C07D405/14;C07D409/14;A61P3/10
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 郭瑤

本發明提供了一種吖啶二酮類化合物在制備抗糖尿病藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。本發明首次證實了吖啶二酮類化合物可以通過激活并上調GPR40蛋白表達，參與GPR40?PPARγ?PI3K/Akt?GLUT4信號通路，促進胰島素分泌，增加肝臟和肌肉組織的葡萄糖消耗，改善胰島素抵抗。吖啶二酮類化合物的作用靶點為GPR40受體，其促胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性，當外周血糖低于一定程度時，其降糖作用會消失。將吖啶二酮類化合物制備成抗糖尿藥物，將為糖尿病的治療提供全新選擇和策略。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，特別涉及吖啶二酮類化合物在制備抗糖尿病藥物中的應用。

背景技術

目前全球20至79歲的成年人中約有4.63億人患有糖尿病，其中2型糖尿病(T2DM)患者的數量占糖尿病患者總數的90％以上。據統計2019年因糖尿病及其并發癥導致的死亡人數高達420萬。中國糖尿病患者已達到1.16億，約占全球糖尿病人總數的四分之一，2019年我國因糖尿病及其并發癥導致的死亡人數約為82.3萬。2型糖尿病已經成為影響人類健康的重要問題。傳統抗2型糖尿病藥物發揮降糖作用主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素以及提高胰島素敏感性，這些作用與外周血糖無關，因此使用這些藥物降血糖的同時會增加患者發生低血糖的風險。GPR40是G蛋白偶聯受體家族成員之一，主要分布于胰島β細胞、腸道K和L細胞，是脂肪酸特異性受體。GPR40介導的胰島素分泌具有葡萄糖依賴性，當外周血糖低于一定程度時，其降糖作用會消失，從而減少低血糖發生率。GPR40受體因其獨特的血糖調節作用，已成為抗2型糖尿病藥物開發的潛在靶點，開發利用GPR40激動劑或先導化合物對抗2型糖尿病藥物的開發具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種吖啶二酮類化合物在制備抗糖尿病藥物中的應用，為糖尿病治療提供了全新的選擇和策略。

本發明通過以下技術方案來實現：

一種吖啶二酮類化合物或其藥學可接受的鹽或其藥學上可接受的酯，該化合物的結構如下：

每個R¹和R²獨立為氫、C1～C3烷基、-COOH、-CH₂Ph，-CH₂CH(CH₃)₂，-Ph，或X＝O，N或S；

每個R³獨立為氫、鹵素、-CF₃、C1～C4烷基或烷氧基、-NO₂或-OH；

每個R⁴獨立為氫、鹵素、-CF₃、C1～C3烷基或烷氧基、-NO₂或-OH；

R⁵為-COOH，-COOCH₃或-COOC₂H₅；

n為0、1或2。

一種吖啶二酮類化合物或其藥學可接受的鹽或其藥學上可接受的酯在制備抗糖尿病藥物中的應用，其中，所述吖啶二酮類化合物的結構如下所示；

每個R¹和R²獨立為氫、C1～C3烷基、-COOH、-CH₂Ph，-CH₂CH(CH₃)₂，-Ph，或X＝O，N或S；

每個R³獨立為氫、鹵素、-CF₃、C1～C4烷基或烷氧基、-NO₂或-OH；

每個R⁴獨立為氫、鹵素、-CF₃、C1～C3烷基或烷氧基、-NO₂或-OH；