[發明專利]一種泊馬度胺衍生物及其用途

在審

• 申請號: 202010262495.0
• 申請日: 2020-04-07
• 公開（公告）號: CN111303122A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 陳建軍;程斌斌;任益昌
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D405/14;A61P35/00;A61K31/4545;A61K31/496
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務所(普通合伙) 44244
• 代理人: 胡濟元

本發明涉及一種泊馬度胺衍生物，該化合物的化學結構如下式(I)所示，式(I)中，R¹是苯基或1,4?苯并二惡烷基；R²是氯或溴；R³是氫或3?甲基苯甲腈基；X為連接基團，該基團選自乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺、哌嗪丁二酸、哌嗪戊二酸、哌嗪二甘醇酸、乙二胺丁二酸、乙二胺戊二酸、乙二胺二甘醇酸、丙二胺戊二酸、丁二胺戊二酸或戊二胺丙二酸。本發明所述的一種泊馬度胺衍生物能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1(PD?1/PD?L1)的相互結合，可用于制備PD?1/PD?L1抑制劑，該抑制劑的效果顯著。

技術領域

本發明涉及有機化合物，具體涉及一種泊馬度胺衍生物，該衍生物能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1(PD-1/PD-L1)的相互結合，可用于治療腫瘤。

背景技術

腫瘤免疫療法被越來越多的運用在癌癥治療領域。目前，腫瘤免疫治療主要運用的藥物是大分子生物抗體。其中PD-1/PD-L1的抑制劑(也被稱為免疫檢查點抑制劑)對多種腫瘤有效。因此，近年來，PD-1/PD-L1成為抗腫瘤藥物設計中最吸引人的一個靶標，同時也已被列為最具前景的腫瘤治療靶點之一，因而備受關注。

PD-1/PD-L1抗體藥物就其藥效動力學而言具有靶點專屬特異性和高效性等方面的優點。然而就其藥代動力學而言，抗體藥物的缺點也非常明顯，首先，對相關組織和腫瘤細胞穿透性差，代謝半衰期長，口服生物利用度低等，其次，抗體藥物具有免疫原性，因此會引起嚴重的不良反應，而且，抗體藥物制造和分離純化過程很復雜，導致其生產成本非常高昂。與大分子抗體藥物相反，小分子化合物在藥效動力學方面具有很多優勢，例如，小分子化合物具有較好的口服生物利用度，對相關組織和腫瘤細胞滲透率高，半衰期合理等，而且小分子化合物具有毒性低，較高的選擇性和有效性等優點，因此，小分子腫瘤免疫類藥物有望克服大分子抗體藥物存在的缺點。在腫瘤免疫治療領域，小分子化合物既可以完善現有的抗體藥物存在的不足，也可以與抗體藥物共同使用發揮協同作用。隨著科研人員在小分子腫瘤免疫藥物研究中作出的巨大努力，一些高效的小分子化合物陸續被報道，其中有些小分子化合物已經進入臨床研究。然而，迄今為止，沒有一款小分子腫瘤免疫藥物被FDA批準用于癌癥相關治療。因此，以小分子為基礎的腫瘤免疫療法仍然是腫瘤免疫治療最值得的關注的科學領域之一。

公開號為WO2015/034820 A1的PCT專利申請公開了名稱為1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸結構式如下的間苯二酚二苯甲醚衍生物(見該專利申請的實施例8)：

上述PCT專利申請公開了所述衍生物能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1(PD-1/PD-L1)的相互結合，可用于治療腫瘤。但是，上述PCT專利申請所公開的化合物對PD-1/PD-L1的抑制效果還不理想，其采用HTRF方法檢測的IC₅₀僅為146nM。因此，合成一種對PD-1/PD-L1抑制效果理想的化合物具有重要意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種泊馬度胺衍生物，該衍生物能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配1(PD-1/PD-L1)的相互結合，且效果顯著。

本發明解決上述技術問題的方案如下：

一種泊馬度胺衍生物，該衍生物的化學結構如下式(I)所示，