[發明專利]EGFRvIII和EGFR的雙特異性人源抗體及其應用

有效

• 申請號: 202010260394.X
• 申請日: 2020-04-03
• 公開（公告）號: CN111548417B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 張洪濤;易玲;閆卓紅;王小玨
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京胸科醫院;北京市結核病胸部腫瘤研究所
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;G01N33/68;G01N33/574;C12N15/10;C12N15/867;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 周文波

本發明公開了一種EGFRvIII和EGFR的雙特異性人源抗體及其應用，涉及生物醫藥技術領域。本發明公開的人源抗體具有如SEQ ID NO.6?8所示的輕鏈CDR和SEQ ID NO.11?12所示的重鏈CDR。該人源抗體可以特異性結合人EGFR和EGFRvIII兩種蛋白，具有較高的親和力，且其為全人源抗體，具有更低的免疫原性，本發明為以EGFR為靶點的相關癌癥的治療提供了一種新的抗體選擇。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體而言，涉及一種人EGFRvIII和EGFR的雙特異性人源抗體及其應用。

背景技術

EGFR（epidermal growth factor receptor）是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。它是由原癌基因c-erbB1 編碼的一種多功能跨膜糖蛋白，分子量約為170kD，由1186個氨基酸組成，分為胞內區、胞外區和跨膜區，EGFR人體內分布非常廣泛，在哺乳動物上皮細胞、膠質細胞、成纖維細胞等細胞膜上均有表達，EGFR其它家族成員還包括HER2、HER3 和HER4。EGFR及其家族成員在細胞生長、增殖、分化、存活和遷移中均起著非常重要生理調控作用。

EGFR在多種腫瘤(如肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌、腦癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、卵巢癌、腎癌和前列腺癌)存在突變或高表達，與腫瘤發生、發展和惡性增值密切相關，并因此成為目前最為成功的腫瘤治療靶點之一，適用于肺癌、消化道等多種腫瘤治療。EGFR突變主要有四種形式，包括基因擴增、框內缺失、串聯重復和點突變，EGFR突變體III（EGFR variantIII，EGFRvIII）最常見突變形式之一，成為神經系統腫瘤診療潛在靶點，也可見于多種類型腫瘤，目前為止，尚未在正常組織中檢出EGFRvIII，EGFRvIII是相關腫瘤診斷的重要標識。特別是近年來，抗體藥物治療迅猛發展，業已成為腫瘤免疫治療的重要工具，全球范圍內，EGFR是熱門靶點，至今已有多個EGFR抗體批準進入臨床，包括西妥昔單抗、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗和尼妥珠單抗，它們對腫瘤治療適應癥和應用呈上升態勢，在這些上市的EGFR單抗中，只有帕尼單抗（Panitumumab）可以同時中和EGFRvIII和野生型EGFR抗體，減弱細胞內活化信號，具有顯著的體外和體內腫瘤活性。但目前這些抗體中，不少抗體仍具有鼠源蛋白成分，易產生抗鼠抗體反應，反復應用時會影響效能，鑒于人源抗體藥物發展大趨勢，制備特色人源EGFR單克隆抗體，在EGFR靶向的免疫導向治療中，則具有更好應用價值和前景。目前全人源抗體的獲得仍不易。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種EGFRvIII和EGFR的雙特異性人源抗體及其應用，本發明所提供的人源抗體可以特異性結合EGFR和EGFRvIII兩種蛋白，具有較高的親和力，且該抗體為全人源抗體，具有更低的免疫原性，為EGFR為靶點相關癌癥治療提供一種新的抗體選擇。

除非另外定義，在此使用的所有技術術語、注釋以及其他科學術語或科學術語是旨在具有本發明涉及領域普通技術人員所通常理解的含義。在一些情況中，為了清楚和/或為了便于引用在此定義了具有通常理解含義的術語，并且在此包括這類定義不必解釋成表示與本領域通常理解的具有顯著差異。在此說明或引用的許多技術和步驟被本領域普通技術人員良好地理解并且使用常規方法一般性地使用。除非另外說明，通常地根據制造商限定的實驗方案和/或參數來執行涉及使用可商購的試劑盒和試劑的步驟。

一方面，本發明提供一種抗EGFR或EGFRvIII的全人源抗體或其抗原結合片段，所述人源抗體或其抗原結合片段均具有如SEQ ID NO.6-8所示的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及如SEQ ID NO.11-12所示的重鏈CDR1、CDR2和CDR3。