[發(fā)明專利]重組人源化抗PD-1單克隆抗體的液體制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010235536.7
• 申請日: 2020-03-30
• 公開（公告）號: CN113456582A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設計）人: 趙麗麗;石曼;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K39/395;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/12;A61P35/00
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本發(fā)明與藥物制劑領域，具體涉及一種重組人源化抗PD?1單克隆抗體的液體制劑，包含10mg/ml無糖基化抗PD?1單克隆抗體，10～20mM緩沖劑，220～270mM穩(wěn)定劑，0.02～0.06％(w/v)增溶劑，緩沖體系調節(jié)pH至5.5～6.5。本發(fā)明通過對緩沖液，穩(wěn)定劑，增溶劑含量進一步的優(yōu)化，提供一種適用于靜脈給藥的液體制劑，其在儲存期間能保持穩(wěn)定性，具有較低的具體及其片段化。2～8℃條件下，放置24個月后，制劑的外觀、濃度和pH、抗體純度及電荷異質體均無明顯變化。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種重組人源化抗PD-1單克隆抗體的液體制劑。

背景技術

PD-1是一種免疫抑制性受體，主要在激活的T細胞及B細胞中，作為T細胞抑制受體，與配體PD-L1結合可以抑制T淋巴細胞的活性及相關的體內細胞免疫反應，在腫瘤細胞中可限制T細胞效應子的功能，在腫瘤免疫逃逸中具有重要作用。而抗PD-1單克隆抗體可阻斷活化T細胞表面的程序性死亡(PD)-1受體，通過抑制PD-1和PD-1配體(PD-L1)通路可挽救耗竭的T細胞，增強抗腫瘤免疫力，在治療腫瘤方面具有很好的靶向潛能。針對這一優(yōu)勢，國外開發(fā)研制抗PD-1單克隆抗體如opdivo，keytruda等單克隆抗體乙腈獲批上市，然而這些抗體作為單藥應答率低。本發(fā)明使用的單克隆抗體其上糖基化修飾被敲除，雖然工藝開發(fā)較穩(wěn)定，均一性較高，且有望獲得更好的臨床效果，但同時相比較其他抗PD-1單克隆抗體，其由于去除糖基化而對胰蛋白酶等的敏感性顯著增加，結構靈活性增強，在低pH情況下更容易有聚體形成的趨勢，易聚集沉淀。為了防止蛋白在使用前的儲存期間發(fā)生變性，聚集作用所致活性或者結構完整性的喪失，針對此無糖基化抗PD-1單克隆抗體的制劑工藝發(fā)開很有必要。

專利CN103429264A公開了一種抗-人PD-1抗體或其抗原結合片段的低壓凍干的制劑，包含:25mg/ml抗-人PD-1抗體或其抗原結合片段，pH5.0～6.0的10mM組氨酸緩沖液，70mg/ml蔗糖，0.02mg/ml聚山梨酯80。

專利CN107334728A公開了一種抗人PD-1的單克隆抗體的溶液制劑，包含100mg/ml的抗人PD-1單克隆抗體，20mM的組氨酸緩沖劑，250mM的蔗糖，6～8mg/ml的泊洛沙姆188,20～100mg/ml的磺丁醚β環(huán)糊精，及2～8mg/ml的苯甲醇。

專利CN107325180A公開了一種適于皮下注射的抗人PD-1的單克隆抗體制劑，包含100mg/ml的抗人PD-1單克隆抗體，10mM的磷酸鹽緩沖劑，10mM的檸檬酸鹽緩沖劑，250mM的甘露醇，20mM的將氨酸，8mg/ml的吐溫20。

專利CN106390115A公開了一種人源化單克隆抗體的穩(wěn)定制劑，包括25～50mg/ml，pH6.0的10～20mM枸櫞酸緩沖液，150mM的甘露醇及50mM氯化鈉，0.20％聚山梨酯80。

CN107198773A公開了一種重組抗PD-L1全人單克隆抗體的液體制劑，包含30mg/ml重組抗PD-L1全人單克隆抗體，20mM組氨酸-鹽酸組氨酸，150mM甘露醇，55mM氯化鈉和0.01wt％聚山梨酯80。

CN105793288A公開了一種PDL1單克隆抗體的含水藥物配制劑，包含60mg/ml的抗PDL1單克隆抗體，20mM組氨酸乙酸酯或乙酸鈉緩沖液，120mM蔗糖，pH5.8。

以上專利中大多為通過輔料篩選及添加穩(wěn)定劑或添加劑來提高抗體制劑的穩(wěn)定性，增加輔料相對會給臨床用藥帶來安全隱患。另外，不同的PD-1抗體結構不同，其表現(xiàn)性質也不相同，因此現(xiàn)有技術的制劑配方并不適用于無糖基化抗PD-1單克隆抗體。