[發(fā)明專利]一種利伐沙班的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010227740.4
• 申請(qǐng)日: 2020-03-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111253383A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛誼;吳小剛;劉力萍;唐景玉;高倩;秦春梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京國(guó)星生物技術(shù)研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 萬(wàn)婧

本發(fā)明公開(kāi)了一種利伐沙班的合成方法。該方法采用一鍋法制備利伐沙班，醇類溶劑中2?[[(5S)?2?氧代?3?[4?(3?氧代?4?嗎啉基)苯基]?5?噁唑烷基]甲基]?1H?異吲哚?1,3(2H)?二酮在堿的存在下，經(jīng)氨解反應(yīng)脫去保護(hù)基團(tuán)，再蒸除醇類溶劑，經(jīng)縛酸劑與5?氯噻吩?2?甲酰氯進(jìn)行縮合，生成利伐沙班；所述反應(yīng)醇類溶劑為四碳以內(nèi)的醇，所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；所述的縮合反應(yīng)溶劑為水，所述縛酸劑為碳酸鉀或碳酸鈉。反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，節(jié)省了大量人力和物力，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種利伐沙班的合成方法，尤其是涉及一種一鍋法制備利伐沙班的方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，國(guó)內(nèi)商品名稱為拜瑞妥，CAS號(hào)：366789-02-8，分子式：C₁₉ H₁₈ ClN₃O₅ S，其結(jié)構(gòu)式如下(式1)：

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，由拜耳和強(qiáng)生公司聯(lián)合研發(fā)。于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)。現(xiàn)已在包括中國(guó)在內(nèi)的29個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，用于預(yù)防成年患者髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成。2009年6月19日Rivaroxaban獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，在中國(guó)上市，用于成人擇期全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防理論上，安全性優(yōu)于以往所有的抗凝劑。2011年7月經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，同時(shí)在靜脈血栓患者的二級(jí)預(yù)防、治療心房顫動(dòng)和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的利伐沙班合成路線主要有以下幾種：

WO2012051692A1中，起始原料4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮與氯甲基環(huán)氧乙烷和(R)-縮水甘油氯代物反應(yīng)得到氨基取代物，氨基取代物與鄰苯二甲酸酰亞胺的鉀鹽反應(yīng)產(chǎn)物與氯甲酸甲酯發(fā)生氨基取代，取代物再與5-氯噻吩-2-甲酰氯反應(yīng)，最后關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)率為34％。此路線產(chǎn)率低，原料氯甲酸甲酯市場(chǎng)上供應(yīng)商少，難以獲得，此外，第五步需要柱層析，很難進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

WO2012159992專利報(bào)道的合成路線為：4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮和氯甲酸芐酯反應(yīng)得到的產(chǎn)物與4-氯苯甲醛、液氨和右旋環(huán)氧氯丙烷的反應(yīng)物進(jìn)行環(huán)合，脫保護(hù)，最后與5-氯噻吩甲酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路線的優(yōu)點(diǎn)在于總產(chǎn)率較高，反應(yīng)條件較溫和，總產(chǎn)率為70-85％，但由于反應(yīng)中用到叔丁基鋰，操作繁雜，成本也較高，工業(yè)化生產(chǎn)有一定難度。

EP2354128和WO2011098501A1是以5-氯噻吩-2-甲酰氯和4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮為起始原料，前者與(S)-3-氨基-1,2-丙二醇反應(yīng)得氨基取代物再與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)后關(guān)環(huán)，后者與雙光氣反應(yīng)得到產(chǎn)物，再與關(guān)環(huán)產(chǎn)物在三丁基氧化磷作用下發(fā)生取代得到目標(biāo)產(chǎn)物。兩篇專利中關(guān)于利伐沙班的合成也可由(S)-3-氨基-1,2-丙二醇反應(yīng)得氨基取代物接對(duì)甲苯磺酸得到產(chǎn)物與4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮直接反應(yīng)再關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。兩篇專利中第一條路線由于都用到雙光氣或類似物，操作較復(fù)雜。另外，原料三丁基氧化磷價(jià)格較高，市場(chǎng)銷售較少難以得到，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，第二條路線產(chǎn)率低，產(chǎn)品純度差對(duì)于藥品要求難以達(dá)到。

WO200406088是以5-氯噻吩-2-甲酰氯為起始原料，先與(S)-3-氨基-1,2-丙二醇鹽酸鹽反應(yīng)得到氨基取代物，再溴代，溴代物和4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮連接后關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)率為34％。此路線產(chǎn)率低，另外原料(S)-3-氨基-1,2-丙二醇鹽酸鹽在市場(chǎng)上銷售少難以得到，價(jià)格貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容：

針對(duì)上述制備方法的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種一鍋法制備利伐沙班的合成方法，該方法生產(chǎn)成本低安全性高，避免了多步工序，得到更高產(chǎn)量的利伐沙班。