[發明專利]一種利伐沙班的合成方法

在審

• 申請號: 202010227740.4
• 申請日: 2020-03-27
• 公開（公告）號: CN111253383A
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 薛誼;吳小剛;劉力萍;唐景玉;高倩;秦春梅
• 申請（專利權）人: 南京國星生物技術研究院有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

1.一種利伐沙班的合成方法，其特征在于：醇類溶劑中2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮在堿的存在下，經氨解反應脫去保護基團，再蒸除醇類溶劑，經縛酸劑與5-氯噻吩-2-甲酰氯進行縮合，生成利伐沙班；

所述反應醇類溶劑為四碳以內的醇，所述堿為有機堿或無機堿；

所述的縮合反應溶劑為水，所述縛酸劑為碳酸鉀或碳酸鈉。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與醇類溶劑的質量比為1:3～8；所述2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與堿的摩爾比為1:2～5。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與醇類溶劑的質量比為1:3～5；所述2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與堿的摩爾比為1：3。

4.根據權利要求1-3任意一項所述的合成方法，其特征在于：所述堿為甲胺水溶液，所述反應醇類溶劑為甲醇或乙醇。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氨解反應溫度為50～100℃，反應時間為3～8小時。

6.根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述氨解反應優選為反應溫度60～70℃，反應時間3～4小時。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述醇類溶劑的去除方式為減壓蒸除。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與縛酸劑的摩爾比為1:1.2～1.3。

9.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：5-氯噻吩-2-甲酰氯以甲苯溶液的形式存在；2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩爾比為1:1.3～1.5；所述5-氯噻吩-2-甲酰氯的滴加溫度和縮合反應溫度為0～30℃，反應時間為1～2小時。

10.根據權利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述5-氯噻吩-2-甲酰氯的滴加溫度和縮合反應溫度為5～15℃；-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩爾比為1:1.3。