[發(fā)明專利]一種用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的組合物及其應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010225900.1
• 申請日: 2020-03-26
• 公開（公告）號: CN113440614A
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張海龍;張代銘;鄭忠輝;潘西海;聶云波
• 申請（專利權(quán)）人: 長沙晶易醫(yī)藥科技有限公司;山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/519;A61K31/192;A61K9/52;A61K47/32;A61P29/00;A61P19/02
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本發(fā)明公開一種用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的組合物及其應(yīng)用，所述組合物包括組分A和組分B，組分A為托法替布或其藥學(xué)上可接受的鹽，組分B為非甾體抗炎藥（NSAIDs）中的一種或/和多種；組合物中組分A與組分B的重量比為1：30~240。本發(fā)明提供的組合物可以通過兩種成分作用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的不同靶點，發(fā)揮協(xié)同治療類風濕性關(guān)節(jié)的作用，同時顯著降低組分B的用量，降低毒副作用。另外，組分B可降低服用組分A導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

類風濕關(guān)節(jié)炎是臨床上的多發(fā)病癥，發(fā)病率約為1％，疾病涉及全身多個關(guān)節(jié)，最終導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)功能的喪失，嚴重影響病人的生活質(zhì)量。目前臨床上雖能對疾病進程進行控制，但尚缺乏有效的治愈手段，而且所用的藥物還有強烈的副作用。

托法替布是Janus激酶（JAK）抑制劑，2012年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準上市，主要用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療，但長期服用容易降低機體的免疫力導(dǎo)致嚴重感染；布洛芬為非甾體抗炎藥的一種，具有解熱、鎮(zhèn)痛的作用，臨床也可用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療，但用量極大，可達到2.4g/天，長期使用副作用大。

研究表明，長期服用托法替布會引起全身性感染，布洛芬可改善細胞免疫功能，提高抗感染能力。托法替布與布洛芬聯(lián)用，能顯著降低布洛芬劑量，并保持或提高療效，同時降低托法替布的不良反應(yīng)，這對患者具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的組合物，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的組合物，所述組合物包括組分A和組分B，所述組分A為托法替布或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述組分B為非甾體抗炎藥（NSAIDs）中的一種或/和多種。

優(yōu)選地，所述組分B為阿司匹林、對乙酰氨基酚、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、萘普生、萘丁美酮、吡羅昔康、塞來昔布中的一種或/和多種。進一步優(yōu)選地，所述組分B為布洛芬。

優(yōu)選地，所述組分A為枸櫞酸托法替布。

托法替布是Janus激酶（JAK）抑制劑。JAK是細胞內(nèi)酶，其在細胞膜上傳遞由細胞因子或生長因子-受體相互作用產(chǎn)生的信號，以影響造血作用和免疫細胞功能的細胞過程。在信號傳導(dǎo)途徑中，JAK磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STATs），后者調(diào)節(jié)細胞內(nèi)活性，包括基因表達。托法替布會抑制JAK調(diào)節(jié)信號通路，從而阻止STAT的磷酸化和激活。JAK酶通過JAK配對（例如JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳輸細胞因子信號。托法替布抑制JAK1 /JAK2，JAK1/JAK3和JAK2/JAK2組合的體外活性，IC50分別為406、56和1377 nM。

布洛芬能夠抑制COX-2的活性，阻斷前列腺素（PGE2）的合成。布洛芬可以直接抑制白細胞的活化和聚集并減少白三烯B4（白細胞趨化因子和激活因子）的生成。布洛芬可改善細胞免疫功能，提高抗感染能力。

RA中的炎癥通路中，細胞因子通過JAK途徑傳導(dǎo)誘導(dǎo)炎癥基因表達增強，磷酸化的STATs在細胞核內(nèi)進行基因調(diào)控，上調(diào)免疫細胞因子的表達，活化炎癥從而高表達COX-2，高表達的COX-2會合成大量的PGE2，引起炎癥、水腫和疼痛。因此，在上游端通過抑制JAK途徑來抑制JAK/STATs通路的傳導(dǎo)，降低細胞因子的表達從而可能會中斷炎癥部位白細胞募集、激活和促炎細胞因子表達的周期。在下游端，通過抑制COX-2的活性可以降低PGE2的表達。因此，聯(lián)合應(yīng)用托法替布和布洛芬在RA的上游端和下游端同時阻斷細胞因子的通路，可以起到協(xié)同治療RA的作用。聯(lián)合應(yīng)用托法替布和布洛芬托法替布和布洛芬協(xié)同作用機理見圖1。