[發(fā)明專利]一種從唐古特鐵線蓮中制備PD-1/PD-L1抑制劑的方法

有效

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• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111375003B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 尕藏扎西;林鵬程;吳疆;潘國慶;張金魁;王琪;葉萍
• 申請（專利權(quán)）人: 青海民族大學(xué)
• 主分類號: A61K36/716
• 分類號: A61K36/716;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 合肥方舟知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 34158
• 代理人: 劉躍

本發(fā)明公開了一種從天然植唐古特鐵線蓮中提取活性成分及其提取方法，更具體涉及唐古特鐵線蓮中提取的活性成分可有效阻斷PD1?PDL1結(jié)合，從而消除、抑制、降低或阻斷PD1?PDL1相互作用及其后續(xù)作用，該活性成分以及可藥用載體的藥物組合物可以有效成為PD1?PDL1新型抑制劑，使其在抗腫瘤相關(guān)疾病上應(yīng)用，可以為臨床治療方案提供參考。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，從天然植物唐古特鐵線蓮中提取活性成分，更具體涉及從唐古特鐵線蓮中提取具有消除、抑制、降低或阻斷PD1-PDL1結(jié)合的活性成分以及該活性成分可藥用載體的藥物組合物，以及在相關(guān)疾病上應(yīng)用。

背景技術(shù)：

人體的免疫系統(tǒng)可識別腫瘤細(xì)胞、調(diào)控腫瘤生長，甚至清除腫瘤，在此過程中T細(xì)胞起核心作用。T細(xì)胞的活化先需要由抗原提呈細(xì)胞提供的第一信號刺激，同時還需要協(xié)同刺激分子提供的第二信號刺激。協(xié)同刺激分子不但提供增強(qiáng)免疫的共刺激信號，而且還提供抑制免疫的共抑制信號，以此達(dá)到調(diào)節(jié)免疫的作用，這些免疫抑制信號即為免疫檢查點。在正常機(jī)體中，免疫檢查點一方面維持對自身抗原的免疫耐受，避免過強(qiáng)的免疫反應(yīng)造成自身免疫疾病，另一方面負(fù)反饋免疫反應(yīng)，避免過度刺激造成的組織損傷。然而，腫瘤細(xì)胞可異常上調(diào)共抑制分子及其相關(guān)配體，例如PD-1、PD-L1，抑制T細(xì)胞的免疫活性，造成腫瘤免疫逃逸。目前已知的免疫檢查點包括：PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80/CD86和TCR，LAG3,TIGIT,TIM-3,BTLA。目前位于免疫療法尖端的“免疫檢查點阻斷劑”對于很多癌癥，尤其是惡性且化學(xué)藥物耐受性癌癥的治療中有著明顯的效果。其中，阻斷PD-1/PD-L1通路是迄今為止最成功的癌癥免疫治療策略。

PD-1及其配體PD-L1是近年研究比較透徹的免疫檢查點分子，它們在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要的負(fù)性調(diào)控作用。PD-1與PD-L1結(jié)合后會通過mTOR以及PI3K/AKT通路對T細(xì)胞產(chǎn)生明顯的抑制效應(yīng)。PD-1是在T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后，在該活化過程的后期減弱T細(xì)胞的應(yīng)答。由于適應(yīng)性免疫抵抗抑制了腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，阻斷PD-1/PD-L1相互作用可以恢復(fù)機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答。PD-1和其配體PD-L1相結(jié)合可以有效降低免疫T細(xì)胞參與的免疫應(yīng)答。腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1逃逸機(jī)體內(nèi)免疫監(jiān)督，阻斷PD1與PD-L1的相互作用可以顯著提高CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞的活性，以殺傷腫瘤細(xì)胞。PD-L1主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓來源的肥大細(xì)胞。PD-L1也表達(dá)于非骨髓來源的細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞，腦部星狀細(xì)胞和各類非淋巴系腫瘤如黑色素瘤、肝癌、胃癌、腎細(xì)胞癌，亦表達(dá)于免疫特赦部位的細(xì)胞，如胎盤、眼睛。這表明PD-L1在調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞和免疫耐受方面具有一定廣泛性，并且在外周組織T和B細(xì)胞應(yīng)答起作用。

PD-1和PD-L1相互作用以調(diào)節(jié)控制T細(xì)胞的活化在腫瘤和病毒感染中得到了大量驗證。PD-L1表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面，這些腫瘤細(xì)胞包括：肺癌，肝癌，卵巢癌，宮頸癌，皮膚癌，膀胱癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，腎癌，胃癌，食道癌，口腔鱗狀細(xì)胞癌，頭頸癌。

自2014年，首個PD-1單抗Pembrolizumab上市以來，到目前為止，已經(jīng)批準(zhǔn)了一共15款PD-1/PD-L1抗體藥物，其中單抗藥物9款，小分子肽類抑制劑和非小分子肽類藥物各3款，PD-1/PD-L1藥物已經(jīng)成為腫瘤免疫領(lǐng)域的重要組成部分。據(jù)2018年統(tǒng)計，從2017年9月至2018年9月，PD-1/PD-L1藥物臨床試驗有748項臨床試驗最新開展，活躍狀態(tài)的臨床試驗共計有2250項。在這2250項臨床試驗中，1716項臨床試驗的治療方案為PD-1/PD-L1抗體藥物與其他癌癥療法相聯(lián)合。PD-1/PD-L1藥物臨床試驗的數(shù)量顯著增長，已經(jīng)從2006年的區(qū)區(qū)一項，增長至2018年目前的2250項。