[發明專利]一種從白刺中制備PD-1/PD-L1抑制劑的方法

在審

• 申請號: 202010217824.X
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111407793A
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 吳疆;林鵬程;王敏;何彥峰;張金魁;姚政
• 申請（專利權）人: 青海民族大學
• 主分類號: A61K36/489
• 分類號: A61K36/489;A61P35/00;A61P35/02;A61K127/00;A61K135/00
• 代理公司: 合肥方舟知識產權代理事務所(普通合伙) 34158
• 代理人: 劉躍

本發明公開了一種從天然植物白刺中提取活性成分及其提取方法，更具體涉及白刺中提取的活性成分可有效阻斷PD1?PDL1結合，從而消除、抑制、降低或阻斷PD1?PDL1后續相互作用，該活性成分以及可藥用載體的藥物組合物可以有效成為PD1?PDL1新型抑制劑，使其在抗腫瘤相關疾病上應用，可以為臨床治療方案提供參考。

技術領域：

本發明涉及天然產物的應用技術領域，從天然植物白刺中提取活性成分，更具體涉及從白刺中提取具有消除、抑制、降低或阻斷PD1-PDL1結合的活性成分以及該活性成分可藥用載體的藥物組合物，以及在相關疾病上應用。

背景技術：

人體的免疫系統可識別腫瘤細胞、調控腫瘤生長，甚至清除腫瘤，在此過程中T細胞起核心作用。T細胞的活化先需要由抗原提呈細胞提供的第一信號刺激，同時還需要協同刺激分子提供的第二信號刺激。協同刺激分子不但提供增強免疫的共刺激信號，而且還提供抑制免疫的共抑制信號，以此達到調節免疫的作用，這些免疫抑制信號即為免疫檢查點。在正常機體中，免疫檢查點一方面維持對自身抗原的免疫耐受，避免過強的免疫反應造成自身免疫疾病，另一方面負反饋免疫反應，避免過度刺激造成的組織損傷。然而，腫瘤細胞可異常上調共抑制分子及其相關配體，例如PD-1、PD-L1，抑制T細胞的免疫活性，造成腫瘤免疫逃逸。目前已知的免疫檢查點包括：PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80/CD86和TCR，LAG3,TIGIT,TIM-3,BTLA。目前位于免疫療法尖端的“免疫檢查點阻斷劑”對于很多癌癥，尤其是惡性且化學藥物耐受性癌癥的治療中有著明顯的效果。其中，阻斷PD-1/PD-L1通路是迄今為止最成功的癌癥免疫治療策略。

PD-1及其配體PD-L1是近年研究比較透徹的免疫檢查點分子，它們在腫瘤微環境中發揮重要的負性調控作用。PD-1與PD-L1結合后會通過mTOR以及PI3K/AKT通路對T細胞產生明顯的抑制效應。PD-1是在T細胞進入腫瘤微環境后，在該活化過程的后期減弱T細胞的應答。由于適應性免疫抵抗抑制了腫瘤微環境中T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，阻斷PD-1/PD-L1相互作用可以恢復機體對腫瘤的免疫應答。PD-1和其配體PD-L1相結合可以有效降低免疫T細胞參與的免疫應答。腫瘤細胞通過高表達PD-L1逃逸機體內免疫監督，阻斷PD1與PD-L1的相互作用可以顯著提高CD8+細胞毒T細胞的活性，以殺傷腫瘤細胞。PD-L1主要表達于T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、間充質干細胞和骨髓來源的肥大細胞。PD-L1也表達于非骨髓來源的細胞，如血管內皮細胞、上皮細胞、骨骼肌細胞、肝細胞、腎小管上皮細胞、胰島細胞，腦部星狀細胞和各類非淋巴系腫瘤如黑色素瘤、肝癌、胃癌、腎細胞癌，亦表達于免疫特赦部位的細胞，如胎盤、眼睛。這表明PD-L1在調節自身反應性T、B細胞和免疫耐受方面具有一定廣泛性，并且在外周組織T和B細胞應答起作用。

PD-1和PD-L1相互作用以調節控制T細胞的活化在腫瘤和病毒感染中得到了大量驗證。PD-L1表達于多種腫瘤細胞表面，這些腫瘤細胞包括：肺癌，肝癌，卵巢癌，宮頸癌，皮膚癌，膀胱癌，結腸癌，乳腺癌，神經膠質瘤，腎癌，胃癌，食道癌，口腔鱗狀細胞癌，頭頸癌。

自2014年，首個PD-1單抗Pembrolizumab上市以來，到目前為止，已經批準了一共15款PD-1/PD-L1抗體藥物，其中單抗藥物9款，小分子肽類抑制劑和非小分子肽類藥物各3款，PD-1/PD-L1藥物已經成為腫瘤免疫領域的重要組成部分。據2018年統計，從2017年9月至2018年9月，PD-1/PD-L1藥物臨床試驗有748項臨床試驗最新開展，活躍狀態的臨床試驗共計有2250項。在這2250項臨床試驗中，1716項臨床試驗的治療方案為PD-1/PD-L1抗體藥物與其他癌癥療法相聯合。PD-1/PD-L1藥物臨床試驗的數量顯著增長，已經從2006年的區區一項，增長至2018年目前的2250項。

目前，針對PD-1/PD-L1抗體藥物不同癌癥患者中顯示出持久的抗腫瘤反應。然而，抗體治療的固有缺點，如成本高，口服差，免疫相關的副作用，以及單藥的一線總人群有效率僅有20％-30％。因此，開發PD-1/PD-L1通路的非肽類小分子抑制劑是治療腫瘤患者的一種很有前景的選擇。