[發(fā)明專利]氟喹諾酮類抗菌藥基于理化性質(zhì)的藥時(shí)曲線預(yù)測模型

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110334628.1
• 申請(qǐng)日: 2011-10-28
• 公開（公告）號(hào): CN102663218B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫鶴;陳紅燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類號(hào): G06F19/00
• 分類號(hào): G06F19/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所12201
• 代理人: 宋潔瑾

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的預(yù)測方法，更具體地說，是構(gòu)建通過喹諾酮類抗菌藥理化性質(zhì)達(dá)到快速預(yù)測人體內(nèi)藥時(shí)曲線(AUC)的模型。

背景技術(shù)

對(duì)氟喹諾酮類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以獲得活性更強(qiáng)、抗菌譜更廣、毒性更小的新氟喹諾酮類一直是抗菌藥物研究領(lǐng)域的重要課題之一，但受到該類藥物高昂的開發(fā)費(fèi)用和較長的開發(fā)周期所限制；并且很多在體外具有良好抗菌活性的氟喹諾酮類先導(dǎo)物，均因藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不佳或者不良反應(yīng)太大而被淘汰。AUC是表征此類藥物在體內(nèi)吸收程度的一個(gè)重要的指標(biāo)，是進(jìn)行人體I期臨床試驗(yàn)所必須測定的一個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。獲得良好的AUC對(duì)于此類藥物的研發(fā)具有重要的意義。對(duì)于該指標(biāo)的測定，背景技術(shù)主要是通過臨床試驗(yàn)獲得。對(duì)于這種傳統(tǒng)的研究方法，一旦發(fā)現(xiàn)藥物的AUC達(dá)不到類藥性的要求，則很有可能導(dǎo)致該化合物前期的合成、動(dòng)物試驗(yàn)以及在人體上的試驗(yàn)所付出的時(shí)間及金錢的浪費(fèi)。研究證明，藥物的分子結(jié)構(gòu)與其體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝等藥動(dòng)學(xué)過程密切相關(guān)。因此，在新藥設(shè)計(jì)和開發(fā)的早期對(duì)此類藥物AUC的預(yù)測可望有效加速此類藥物的研發(fā)。現(xiàn)有文獻(xiàn)關(guān)于氟喹諾酮類抗菌藥的AUC的預(yù)測方法見周魯，夏昆華，喹諾酮類化合物的定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系，華西藥學(xué)雜志，2006，2(5)：433～435，以及Cheng D，Xu WR，Liu CX.Relationship of quantitative structure and pharcokineticsin fluroquinolone antibacterials，World Journal of Gastroenterology，2007，13(7)：2496～2503。周魯?shù)炔捎蒙窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)法對(duì)AUC的預(yù)測結(jié)果能較好地與試驗(yàn)數(shù)據(jù)相吻合，雖然其計(jì)算結(jié)果能夠?yàn)猷Z酮類化合物新藥的設(shè)計(jì)提供一定的理論依據(jù)，給出了喹諾酮類化合物具備較好AUC時(shí)應(yīng)具備的理化性質(zhì)參數(shù)的范圍，包括疏水性參數(shù)logP在-3.5～0.5之間、分子體積在500～600之間、水合能在100～115kal·mol-1左右、偶極矩在5～10D之間、7-位取代基凈電荷Q_R7在0.1～0.4e以及分子最高占據(jù)軌道能量E_HOMO但在-8.2～-0.97eV之間，但其計(jì)算復(fù)雜且不能解釋影響構(gòu)動(dòng)關(guān)系的因素，即難以指導(dǎo)新藥的分子結(jié)構(gòu)的改造；Cheng D等采用遺傳算法篩選變量、偏最小二乘法(PLS)建立的AUC多元線性回歸模型能夠從理論上位指導(dǎo)氟喹諾酮類新藥的設(shè)計(jì)，即氟喹諾酮類母核7位上的取代基的體積越小，極化率越大以及表面積越大利于此類新藥的研發(fā)。進(jìn)一步，該模型能夠從分子結(jié)構(gòu)上指導(dǎo)該類化合物的設(shè)計(jì)與改造。模型預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值的相關(guān)性為0.736。但由于僅僅考慮了氟喹諾酮類化合物1位與7位取代基的性質(zhì)對(duì)AUC的影響，在實(shí)際的案例預(yù)測中發(fā)現(xiàn)模型預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值的殘差相關(guān)性相對(duì)較大，其中tusofuloxacin的AUC預(yù)測殘差接近實(shí)驗(yàn)值的4倍。并且遺傳算法及PLS等需要大量數(shù)學(xué)計(jì)算和相關(guān)程序，因此可能不便于實(shí)際中的應(yīng)用推廣。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種氟喹諾酮類抗菌藥基于理化性質(zhì)的藥時(shí)曲線預(yù)測模型，解決現(xiàn)有技術(shù)中氟喹諾酮類抗菌藥藥時(shí)曲線預(yù)測不準(zhǔn)確，預(yù)測方法繁瑣的問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種氟喹諾酮類抗菌藥基于理化性質(zhì)的藥時(shí)曲線預(yù)測模型，所述預(yù)測模型采用逐步多元線性回歸結(jié)合曲線擬合的方法構(gòu)建，包括如下步驟：

(1)散點(diǎn)矩陣圖分析；通過SPSS軟件中的Scatter plot構(gòu)建因變量AUC與8個(gè)自變量分子摩爾質(zhì)量MW，分子摩爾體積MV，極性表面積FPSA，水溶性logS，脂水分配系數(shù)logP，pH7.0下的脂水分布系數(shù)logD7.0，3位羧基的酸性解離度pKa₁以及7位取代基的堿性解離度pKa₂的散點(diǎn)矩陣圖；

(2)FPSA與AUC的曲線擬合，通過SPSS的Curve Estimation對(duì)AUC與FPSA進(jìn)行11常用模型曲線擬合；

(3)pKa₂與AUC的曲線擬合，通過SPSS的Curve Estimation對(duì)AUC與pKa₂進(jìn)行11常用模型曲線擬合；

(4)自變量相關(guān)性分析，通過SPSS的Bivariate Correlation對(duì)8個(gè)自變量進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析；

(5)AUC模型的構(gòu)建。

所述步驟(5)AUC模型的構(gòu)建包括如下步驟：