[發明專利]腸道菌群調節劑與間充質干細胞的組合物及其應用

在審

• 申請號: 202010212014.5
• 申請日: 2020-03-24
• 公開（公告）號: CN111317747A
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 張益;肖鍔;呂婉琪
• 申請（專利權）人: 北京大學口腔醫學院
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61K45/06;A61P3/10;A61P37/02;A61K35/741;A61K35/51;A61K35/50;A61K35/745
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 黃玉東;張一帆

本發明屬于生物醫藥領域，涉及腸道菌群調節劑與間充質干細胞的組合物及其應用。本發明的組合物能夠適用于治療糖尿病，有效增強間充質干細胞治療糖尿病的治療效果，尤其是自身免疫性的I型糖尿病，減輕胰島炎癥，使更多的胰島β細胞得以保存，為間充質干細胞的臨床轉化和應用提供支持，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，尤其涉及腸道菌群調節劑與間充質干細胞的組合物及其應用。

發明背景

哺乳動物胃腸道內存在多種活躍的微生物群落，包括細菌、古生菌、真核生物、病毒等，被稱為“腸道微生物群”，其數量約為10¹⁴，這些微生物編碼的基因總數是人體自身基因的100倍左右。這些微生物中又以細菌數量最多，構成了腸道菌群。它們與宿主長期共同進化了，形成了復雜而互利的關系，也被認為是宿主的“新器官”。腸道菌群對維持機體的穩態具有重要作用，包括食物的消化吸收，刺激免疫系統的成熟，調解代謝，抵御病原微生物在腸道內的定植和增殖等。然而，當腸道菌群的生態平衡被打破，腸道微生物組成發生改變時上述功能也受到影響，這被稱為腸道菌群失調。在某些情況下，如抗生素過度使用、飲食結構不當導致腸道菌群結構紊亂，會促進疾病的發生并加速疾病的進展，而調節紊亂的腸道菌群則有利于疾病的治療。

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，糖尿病的癥狀表現為“三多一少”，多見于1型糖尿病，2型糖尿病常不十分明顯或僅有部分表現，高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。其中，I型糖尿病(type 1diabetes mellitus,T1DM)是一種自身免疫性疾病，其特征表現為T淋巴細胞或者其它免疫細胞浸潤并攻擊胰島β細胞，導致胰島β細胞破壞、數量減少，最終引發胰島素的絕對缺乏。雖然T1DM的發病原因目前仍不明確，但主流觀點認為T1DM的發病原因是一種受環境因素影響的多基因疾病，相關學者研究表明，遺傳風險因素對疾病是必要的，但不是充分的，許多環境影響因素，包括病毒感染、飲食、妊娠如妊娠感染以及抗生素的使用等，已被提出作為T1DM 候選的病因。另外，還有研究表明，T1DM患者的腸道菌群結構與健康者相比有顯著差別，表現為擬桿菌門比例增加，而厚壁菌們比例減少，同時腸道菌群多樣性較低，穩定性較差。非肥胖糖尿病小鼠(non-obese diabetic mice,NOD小鼠)是一種自發性糖尿病小鼠，研究顯示在其發病前使用抗生素處理擾亂其健康的腸道菌群，可以加速T1DM的進展，增加發病率。這些研究都表明表明腸道菌群與T1DM之間存在顯著的聯系。

當前，治療T1DM最常用的方法依然是胰島素治療，該治療可使患者血糖盡量恢復到正常水平，同時避免低血糖的發生。然而，雖然外源性的胰島素可以改善血糖水平，但是由于該方法無法改善胰島β細胞分泌胰島素的功能，因此難以應對時刻波動的血糖變化。胰島和胰腺的移植雖然可以改善胰島素分泌能力，但是由于供體的缺乏和手術風險難以普及。近年來，間充質干細胞(MesenchymalStem Cells,MSCs)被廣泛應用于多種疾病的治療研究中，其良好的免疫調節能力被認為在自身免疫性疾病的治療中具有廣闊的應用前景。在鏈脲佐菌素(STZ)誘導的T1DM小鼠模型中，MSCs移植可以減少胰島炎癥、提高血清胰島素水平和胰島內胰島素含量，進而緩解高血糖癥狀。但是，到目前為止，由于臨床試驗的效果不理想，全世界仍沒有批準的可用于T1DM治療的干細胞藥物產品。如何增強MSCs的治療效果是亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的之一在于克服現有技術中所述的缺陷，從而提供一種腸道菌群調節劑與間充質干細胞的組合物，該組合物適用于治療糖尿病，有效增強間充質干細胞治療T1DM的穩定性，尤其是自身免疫性的I型糖尿病，可減輕胰島炎癥，使更多的胰島β細胞得以保存，為間充質干細胞的臨床轉化和應用提供支持。

為了實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種組合物，所述的組合物包括由間充質干細胞組成的第一劑；和，

由腸道菌群調節劑組成的第二劑。