[發(fā)明專利]腸道菌群調(diào)節(jié)劑與間充質(zhì)干細胞的組合物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010212014.5
• 申請日: 2020-03-24
• 公開（公告）號: CN111317747A
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張益;肖鍔;呂婉琪
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61K45/06;A61P3/10;A61P37/02;A61K35/741;A61K35/51;A61K35/50;A61K35/745
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務(wù)所 11111
• 代理人: 黃玉東;張一帆

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及腸道菌群調(diào)節(jié)劑與間充質(zhì)干細胞的組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的組合物能夠適用于治療糖尿病，有效增強間充質(zhì)干細胞治療糖尿病的治療效果，尤其是自身免疫性的I型糖尿病，減輕胰島炎癥，使更多的胰島β細胞得以保存，為間充質(zhì)干細胞的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用提供支持，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及腸道菌群調(diào)節(jié)劑與間充質(zhì)干細胞的組合物及其應(yīng)用。

發(fā)明背景

哺乳動物胃腸道內(nèi)存在多種活躍的微生物群落，包括細菌、古生菌、真核生物、病毒等，被稱為“腸道微生物群”，其數(shù)量約為10¹⁴，這些微生物編碼的基因總數(shù)是人體自身基因的100倍左右。這些微生物中又以細菌數(shù)量最多，構(gòu)成了腸道菌群。它們與宿主長期共同進化了，形成了復(fù)雜而互利的關(guān)系，也被認為是宿主的“新器官”。腸道菌群對維持機體的穩(wěn)態(tài)具有重要作用，包括食物的消化吸收，刺激免疫系統(tǒng)的成熟，調(diào)解代謝，抵御病原微生物在腸道內(nèi)的定植和增殖等。然而，當(dāng)腸道菌群的生態(tài)平衡被打破，腸道微生物組成發(fā)生改變時上述功能也受到影響，這被稱為腸道菌群失調(diào)。在某些情況下，如抗生素過度使用、飲食結(jié)構(gòu)不當(dāng)導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，會促進疾病的發(fā)生并加速疾病的進展，而調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群則有利于疾病的治療。

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，糖尿病的癥狀表現(xiàn)為“三多一少”，多見于1型糖尿病，2型糖尿病常不十分明顯或僅有部分表現(xiàn)，高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。其中，I型糖尿病(type 1diabetes mellitus,T1DM)是一種自身免疫性疾病，其特征表現(xiàn)為T淋巴細胞或者其它免疫細胞浸潤并攻擊胰島β細胞，導(dǎo)致胰島β細胞破壞、數(shù)量減少，最終引發(fā)胰島素的絕對缺乏。雖然T1DM的發(fā)病原因目前仍不明確，但主流觀點認為T1DM的發(fā)病原因是一種受環(huán)境因素影響的多基因疾病，相關(guān)學(xué)者研究表明，遺傳風(fēng)險因素對疾病是必要的，但不是充分的，許多環(huán)境影響因素，包括病毒感染、飲食、妊娠如妊娠感染以及抗生素的使用等，已被提出作為T1DM 候選的病因。另外，還有研究表明，T1DM患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康者相比有顯著差別，表現(xiàn)為擬桿菌門比例增加，而厚壁菌們比例減少，同時腸道菌群多樣性較低，穩(wěn)定性較差。非肥胖糖尿病小鼠(non-obese diabetic mice,NOD小鼠)是一種自發(fā)性糖尿病小鼠，研究顯示在其發(fā)病前使用抗生素處理擾亂其健康的腸道菌群，可以加速T1DM的進展，增加發(fā)病率。這些研究都表明表明腸道菌群與T1DM之間存在顯著的聯(lián)系。

當(dāng)前，治療T1DM最常用的方法依然是胰島素治療，該治療可使患者血糖盡量恢復(fù)到正常水平，同時避免低血糖的發(fā)生。然而，雖然外源性的胰島素可以改善血糖水平，但是由于該方法無法改善胰島β細胞分泌胰島素的功能，因此難以應(yīng)對時刻波動的血糖變化。胰島和胰腺的移植雖然可以改善胰島素分泌能力，但是由于供體的缺乏和手術(shù)風(fēng)險難以普及。近年來，間充質(zhì)干細胞(MesenchymalStem Cells,MSCs)被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療研究中，其良好的免疫調(diào)節(jié)能力被認為在自身免疫性疾病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的T1DM小鼠模型中，MSCs移植可以減少胰島炎癥、提高血清胰島素水平和胰島內(nèi)胰島素含量，進而緩解高血糖癥狀。但是，到目前為止，由于臨床試驗的效果不理想，全世界仍沒有批準(zhǔn)的可用于T1DM治療的干細胞藥物產(chǎn)品。如何增強MSCs的治療效果是亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于克服現(xiàn)有技術(shù)中所述的缺陷，從而提供一種腸道菌群調(diào)節(jié)劑與間充質(zhì)干細胞的組合物，該組合物適用于治療糖尿病，有效增強間充質(zhì)干細胞治療T1DM的穩(wěn)定性，尤其是自身免疫性的I型糖尿病，可減輕胰島炎癥，使更多的胰島β細胞得以保存，為間充質(zhì)干細胞的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用提供支持。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種組合物，所述的組合物包括由間充質(zhì)干細胞組成的第一劑；和，

由腸道菌群調(diào)節(jié)劑組成的第二劑。