[發(fā)明專利]氟維司群或其衍生物可注射遞藥貯庫及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010211789.0
• 申請日: 2020-03-24
• 公開（公告）號: CN111388406A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 巨建博;盧伍黨;衛(wèi)東;陳峻;王瑞娟
• 申請（專利權(quán)）人: 西安力邦醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/565;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/24;A61K47/22;A61K47/14;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京市英智偉誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11521
• 代理人: 劉丹妮;姚望舒

本發(fā)明提供了一種氟維司群或其衍生物可注射遞藥貯庫，氟維司群或其衍生物、溶媒、貯庫材料和鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明制備的氟維司群可注射遞藥貯庫可以在克服已上市產(chǎn)品刺激性大和安全性不足的同時(shí)，取得足夠高的活性成分濃度從而大幅降低注射體積，可極大地提高患者依從性，并且能取得治療上更好的緩釋效果，減少給藥次數(shù)，人體單次給藥后緩釋效果持續(xù)可達(dá)30天以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氟維司群或其衍生物可注射遞藥貯庫及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

乳腺癌是女性排名第一的惡性腫瘤，約占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的17％，一般多發(fā)于40～60歲，最近十幾年，我國乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的逐年增高趨勢，并且發(fā)病年齡較全球平均年齡約早十歲。

目前的醫(yī)藥研究成果證實(shí)，乳腺癌患者體內(nèi)的癌細(xì)胞中雌激素受體表達(dá)量高于正常水平，此類癌細(xì)胞的增長速度和體內(nèi)雌激素水平的高低呈正相關(guān)，因此，藥物抑制體內(nèi)雌激素受體水平是治療乳腺癌的重要方法。

氟維司群，化學(xué)名稱：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，是一種類固醇抗雌激素藥，可與雌激素受體(ER)結(jié)合，從而降低體內(nèi)雌激素受體水平，進(jìn)而抑制由雌激素引起的一系列細(xì)胞過程。同時(shí)，氟維司群無雌激素作用和子宮內(nèi)膜部分激動(dòng)活性，因此其不良反應(yīng)少于他莫昔芬。

氟維司群不溶于水，口服生物利用度很低，在很多藥用溶媒中的溶解度很低，靜脈注射后被迅速清除，因此，氟維司群不適合做成口服制劑和靜脈注射劑。為了提高氟維司群的溶解度，制備出符合臨床使用要求的藥物制劑，已進(jìn)行了大量的研究工作。

目前國內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口的AstraZeneca公司的氟維司群注射液為澄清、無色至黃色粘性油溶液，規(guī)格250mg：5mL，配方為：氟維司群250mg、乙醇10％、苯甲醇10％、苯甲酸芐酯15％和蓖麻油定容至5mL。

該產(chǎn)品雖然在一定程度上提高了藥物溶解度，但是由于高濃度使用乙醇、苯甲醇和苯甲醇芐酯等醇溶劑而帶來的注射疼痛、肌肉刺激和硬結(jié)等不良反應(yīng)給患者帶來較大的痛苦，兔刺激性試驗(yàn)結(jié)果顯示，局部肌肉注射1mL，局部肌肉組織45天才能恢復(fù)正常。

該產(chǎn)品中50mg/mL的藥物濃度仍然比較低，難以滿足臨床使用要求，目前臨床上使用該氟維司群注射液時(shí)，為了能達(dá)到更長的藥物作用時(shí)間從而得到更好的臨床效果，需加大注射量至肌注500mg/月，而在現(xiàn)藥物濃度下，不得不單次或分2次共注射10mL，從而導(dǎo)致更大量的非水溶劑使用量，因此會對患者造成極大地痛苦。

目前有很多關(guān)于氟維司群制劑的研究，大都是在尋找可以提高氟維司群溶解性的替代溶劑和分散劑，以改善藥物溶解度低的問題。如現(xiàn)有技術(shù)通過乳酸酯等助溶劑來提高氟維司群的溶解度，藥物含量可達(dá)到100mg/mL，但是其釋藥時(shí)間與原研等同；現(xiàn)有技術(shù)通過醚類化合物提高藥物含量至10～200mg/mL；現(xiàn)有技術(shù)通過氮酮提高藥物含量至10～150mg/mL，但仍需添加足夠量的醇等；現(xiàn)有技術(shù)通過磷脂、膽固醇等制備氟維司群脂質(zhì)體注射液，可使載藥量達(dá)到100mg/mL，但其需要大量使用表面活性劑，刺激性和溶血性很難有保證，且脂質(zhì)體注射液的外觀、滅菌、刺激性和安全性等一直是很難解決的問題；現(xiàn)有技術(shù)還以PLGA為載體制備緩釋微球、以磷脂為緩釋材料制備長效遞藥系統(tǒng)，取得了一些有益的效果，但是仍存在著載藥量不夠理想、制劑穩(wěn)定性較差等不足之處。現(xiàn)有技術(shù)并不能很好的解決藥物刺激性和患者順應(yīng)性的問題，無法為臨床使用提供更佳的解決方案。

因此，開發(fā)出載藥量更大、刺激性更小、緩釋效果更佳的給藥系統(tǒng)對氟維司群的臨床應(yīng)用意義重大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種載藥量更大、刺激性更小、注射體積更小且緩釋效果更佳的氟維司群藥物制劑組方、制備方法和應(yīng)用。

在闡述本發(fā)明的技術(shù)方案之前，定義本文中所使用的術(shù)語如下：