[發明專利]一種制備16α-羥基潑尼松龍的方法

有效

• 申請號: 202010202320.0
• 申請日: 2020-03-20
• 公開（公告）號: CN111253457B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 邵振平;王榮;陳克綱;王炳乾;王友富
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

1.一種制備16α-羥基潑尼松龍的方法，其特征在于，該方法的合成路線如下：

具體包括如下步驟：

1)氧化反應：化合物(1)溶于有機溶劑A，加入酸性催化劑A，攪拌降溫至-20～-5℃，加入高錳酸鉀水溶液攪拌反應，反應完成后，加入亞硫酸氫鈉水溶液，過濾收集濾液，濃縮掉有機溶劑A，水析，過濾，烘干，得到中間體(2)；

其中所述的有機溶劑A是丙酮、丁酮或二氯甲烷中的一種，其體積用量為化合物(1)重量的30～50倍；其中所述酸性催化劑A為甲酸、草酸或者冰醋酸，其用量為化合物(1)摩爾量的1.5～2.5倍；其中所述高錳酸鉀水溶液質量濃度為6～10％，其用量為化合物(1)摩爾量的1.1～1.5倍；其中所述亞硫酸氫鈉水溶液質量濃度為5～20％，其用量為化合物(1)摩爾量的1.5～2.5倍；

2)溴羥反應：將所述的中間體(2)溶于有機溶劑B，加入酸性催化劑B攪拌降溫至-10～5℃，加入溴化劑攪拌反應，反應完成后，加入亞硫酸鈉溶液，濃縮掉有機溶劑B，水析，過濾，得到中間體(3)；

其中所述有機溶劑B是丙酮或丁酮中的一種，其體積用量為中間體(2)重量的20～40倍；其中所述酸性催化劑B為高氯酸、氟硼酸、三氟乙酸或甲磺酸中的一種，其質量濃度為2～10％，其用量為中間體(2)摩爾量的0.3～0.5倍；其中所述溴化劑為N-溴代琥珀酰亞胺、二溴海因中的一種，其用量為中間體(2)摩爾量的1.8～2.5倍；其中所述亞硫酸鈉水溶液質量濃度為5～20％，其用量為中間體(2)摩爾量的0.5～1.0倍；

3)脫溴反應：將所述的中間體(3)溶于有機溶劑C，加入巰基乙酸，攪拌降溫至-5～15℃，加入CrCl₂的鹽酸溶液，攪拌反應，反應完成后，水析，過濾，烘干，得到中間體(4)；

其中所述有機溶劑C為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的一種，其體積用量為中間體(3)重量的5～10倍；其中所述巰基乙酸用量為中間體(3)摩爾量的4～10倍；其中所述CrCl₂的鹽酸溶液的質量濃度為30～50％，其用量為中間體(3)摩爾量的3～10倍；

4)醇解反應：所述的中間體(4)溶于有機溶劑D，攪拌降溫至-10～10℃，加入堿液攪拌反應，反應完成后用醋酸中和，濃縮掉有機溶劑D，水析，過濾，烘干，得到粗品，所述粗品再用上述有機溶劑精制一次，即得到所述的16α-羥基潑尼松龍(5)；

其中所述有機溶劑D為二氯甲烷和甲醇/乙醇/丙醇按體積比為1:1-3:1的混合劑，其體積用量為中間體(4)重量的15～30倍；其中所述堿液為氫氧化鈉甲醇溶液、氫氧化鉀甲醇溶液或碳酸鉀甲醇溶液中的一種，其質量濃度為2～10％，其用量為中間體(4)摩爾量的0.4～0.9倍，所述的醋酸質量濃度為5-50％，用量為中間體(4)摩爾量的0.4～0.9倍。