[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備16α-羥基潑尼松龍的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010202320.0
• 申請(qǐng)日: 2020-03-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111253457B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邵振平;王榮;陳克綱;王炳乾;王友富
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江神洲藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J7/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J7/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

本發(fā)明公開(kāi)了一種制備16α?羥基潑尼松龍的方法，屬于藥物的制備加工技術(shù)領(lǐng)域。該方法以21?羥基孕甾?1,4,9(11),16?四烯?3,20?二酮?21?醋酸酯為起始原料，經(jīng)氧化、溴羥、脫溴、醇解，制備得到16α?羥基潑尼松龍。本發(fā)明所述的制備16α?羥基潑尼松龍的方法通過(guò)改進(jìn)傳統(tǒng)工藝的不足能有效控制反應(yīng)過(guò)程中雜質(zhì)的生成，反應(yīng)過(guò)程溫和，總體的轉(zhuǎn)化率高；本發(fā)明方法對(duì)反應(yīng)裝置要求低，運(yùn)行成本低，操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)，有較好的市場(chǎng)前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物的制備加工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備16α-羥基潑尼松龍的方法。

背景技術(shù)

16α-羥基潑尼松龍(分子式C₂₁H₂₈O₆)，英文名16alpha-hydroxyprednisolone，化學(xué)名為11β,16α,17α,21-四羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一種不含鹵素的奈德類(lèi)甾體腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的重要醫(yī)藥中間體。以其為原料，可以合成布地奈德、環(huán)索奈德和地索奈德等糖皮質(zhì)激素藥物，奈德類(lèi)糖皮質(zhì)激素藥物廣泛應(yīng)用于治療頑固性哮喘和炎癥，特別是布地奈德和環(huán)索奈德具有使用劑量小、局部抗炎作用強(qiáng)、全身副作用小等優(yōu)點(diǎn)，更為突出的是可適用于兒童，因而成為臨床治療嚴(yán)重性哮喘和過(guò)敏性鼻炎的首選藥。16α-羥基潑尼松龍是用于制造奈德類(lèi)糖皮質(zhì)激素藥物的基礎(chǔ)原料，市場(chǎng)前景非常廣闊。

尋找到操作安全簡(jiǎn)便、成本低廉、提純方便的16α-羥基潑尼松龍合成方法，是化學(xué)工作者多年來(lái)關(guān)注和研究的焦點(diǎn)。

CN201310698900.3報(bào)道了一種以潑尼松龍為起始原料的合成路線，經(jīng)過(guò)環(huán)合，開(kāi)環(huán)，酯化，消除，氧化，環(huán)合，再水解等得到16α-羥基潑尼松龍。

該方法的反應(yīng)步驟過(guò)多，在羥基消除制備16，17-烯化合物時(shí)會(huì)生成較多的副反應(yīng)雜質(zhì)，收率較低。同時(shí)，潑尼松龍價(jià)格較高，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

其反應(yīng)路線如下所示：

發(fā)明內(nèi)容

為了解決16α-羥基潑尼松龍制備中工藝復(fù)雜、成本高、雜質(zhì)去除難，不易精制等困難，本發(fā)明提供一種制備16α-羥基潑尼松龍的方法，其特征在于以21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯為起始原料，經(jīng)氧化、溴羥、脫溴、醇解，制備得到16α-羥基潑尼松龍。

本發(fā)明的目的是通過(guò)如下方式實(shí)現(xiàn)的：

一種制備16α-羥基潑尼松龍的方法，該方法的合成路線如下：

具體包括如下步驟：

1)氧化反應(yīng)：21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于有機(jī)溶劑A，加入酸性催化劑A，攪拌降溫至-20～-5℃，加入高錳酸鉀水溶液攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后，加入亞硫酸氫鈉水溶液，過(guò)濾收集濾液，濃縮掉有機(jī)溶劑A，水析，過(guò)濾，烘干，得到中間體(2)；

2)溴羥反應(yīng)：將所述的中間體(2)溶于有機(jī)溶劑B，加入酸性催化劑B攪拌降溫至-10～5℃，加入溴化劑攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后，加入亞硫酸鈉溶液，濃縮掉有機(jī)溶劑B，水析，過(guò)濾，得到中間體(3)；

3)脫溴反應(yīng)：將所述的中間體(3)溶于有機(jī)溶劑C，加入巰基乙酸，攪拌降溫至-5～15℃，加入CrCl₂的鹽酸溶液，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后，水析，過(guò)濾，烘干，得到中間體(4)；

4)醇解反應(yīng)：所述的中間體(4)溶于有機(jī)溶劑D，攪拌降溫至-10～10℃，加入堿液攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后用醋酸中和，濃縮掉有機(jī)溶劑D，水析，過(guò)濾，烘干，得到粗品，所述粗品再用上述有機(jī)溶劑精制一次，即得到所述的16α-羥基潑尼松龍(5)。