[發明專利]制備β-環糊精硫酸酯的方法

在審

• 申請號: 202010199792.5
• 申請日: 2020-03-20
• 公開（公告）號: CN111187370A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 崔麗艷;王哲;許維成;王麗萍
• 申請（專利權）人: 淄博千匯生物科技有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種制備β?環糊精硫酸酯的方法。所述的制備β?環糊精硫酸酯的方法，以發煙硫酸為硫酸酯化試劑與β?環糊精進行酯化反應，反應完畢，中和，過濾，膜分離脫鹽，濃縮，真空干燥，得到β?環糊精硫酸酯。本發明采用發煙硫酸為硫酸酯化試劑，相比濃硫酸反應效率要高，相比三氧化硫復合物、氯磺酸，原料易得，價格更低；產品合成過程不需要有機試劑，反應采用分步投料方式，促使反應進行，且減少發煙硫酸的用量；升高溫度的同時添加副反應抑制劑抑制副反應的發生，不僅提高反應效率且溫度易控制；后期處理采用膜分離技術脫鹽，避免大量有機試劑對環境造成的污染；工藝簡單，產品收率高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種制備β-環糊精硫酸酯的方法。

背景技術

在藥劑學研究中，β-環糊精作為藥物包合物載體，應用于許多的研究和新藥中，具有廣泛用途。β-環糊精硫酸酯作為環糊精衍生物，不僅具有藥物包合作用，而且可以用作手性選擇劑，且對腫瘤新生血管具有選擇性。

目前，β-環糊精硫酸酯的制備方法中，普遍以三氧化硫吡啶絡合物、氯磺酸作為硫酸酯化試劑。孫青龔，劉長海等以三氧化硫吡啶復合物作為硫酸酯化試劑，吡啶為溶劑，80℃反應6h，此方法使用三氧化硫和吡啶，對人體和環境均有害，不利于工業化生產；孫青龔等還以氯磺酸為硫酸酯化試劑，無水吡啶為反應溶劑，且用到較多有機試劑，后處理復雜，無水反應條件操作苛刻；李國棟的博士論文中同樣使用了三氧化硫吡啶復合物和吡啶鹽置換的方法合成β-環糊精硫酸酯；阮宗琴用濃硫酸作為硫酸酯化試劑，但是反應后處理較麻煩，且用到較大量的乙醇、丙酮、乙醚等有機試劑，不利于工業化生產。

發明內容

為了克服現有技術中存在的缺點，本發明的目的是提供一種制備β-環糊精硫酸酯的方法，采用發煙硫酸為硫酸酯化試劑，具有環境友好、工藝簡單、反應效率高、產品收率高、適合工業化生產的特點。

本發明所述的制備β-環糊精硫酸酯的方法，以發煙硫酸為硫酸酯化試劑與β-環糊精進行酯化反應，反應完畢，中和，過濾，膜分離脫鹽，濃縮，真空干燥，得到β-環糊精硫酸酯。

優選地，所述的制備β-環糊精硫酸酯的方法，包括以下步驟：

(1)將發煙硫酸滴入加有副反應抑制劑的反應釜內，同時分批次加入β-環糊精，攪拌反應；

(2)反應完畢，將反應液倒入水中，用堿或碳酸鹽中和，過濾，膜分離脫鹽，濃縮，真空干燥，得到β-硫酸酯環糊精。

步驟(1)中，所述的發煙硫酸中三氧化硫的質量濃度為20％。

步驟(1)中，所述的濃硫酸與β-環糊精的質量比為0.86-2.6:1。

步驟(1)中，所述的副反應抑制劑為硫酸氫鈉、醋酸或苯磺酸鈉，用量為發煙硫酸與β-環糊精總質量的0.2-0.5％。所述的副反應抑制劑主要抑制副反應的發生，提高產物的收率。

步驟(1)中，所述的反應溫度為10-30℃，優選15-25℃；反應時間為20-50min。

步驟(2)中，所述的堿或碳酸鹽為氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鈣或碳酸鋇中的至少一種。

步驟(2)中，所述的膜為超濾膜或納濾膜。

與現有技術相比，本發明的有益效果如下：

1、本發明采用發煙硫酸為硫酸酯化試劑，相比濃硫酸反應效率要高，相比三氧化硫復合物、氯磺酸，原料易得，價格更低。

2、本發明制備的產品合成過程不需要有機試劑，反應采用分步投料方式，促使反應進行，且減少發煙硫酸的用量。升高溫度的同時添加副反應抑制劑抑制副反應的發生，不僅提高反應效率且溫度易控制。后期處理采用膜分離技術，去除掉反應中殘留的鹽，避免大量有機試劑對環境造成的污染。