[發明專利]2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生產工藝

在審

• 申請號: 202010199489.5
• 申請日: 2020-03-19
• 公開（公告）號: CN111303045A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 劉洪鑫;劉鵬;李娟;蔣俊
• 申請（專利權）人: 溫州大學
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 任翠翠

本發明公開了一種2?乙氧基?4,6?二氟嘧啶的合成方法，所述方法包含以下步驟：(1)尿素與硫酸二乙酯在60?120℃條件下于有機溶劑中反應制備中間體Ⅰ；(2)中間體Ⅰ與丙二酸二乙酯合成中間體Ⅱ；(3)中間體Ⅱ經過氯代得到中間體Ⅲ；(4)中間體Ⅲ與氟代試劑在80?120℃下反應6小時后經分離純化得到目標產物2?乙氧基?4,6?二氟嘧啶，結構為本發明采用的初始原料尿素價格低廉、易得，生產成本低，反應工藝簡便合理，生產安全性高，操作簡單，適合工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，特別是涉及一種2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制備方法。

背景技術

2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶是一種重要的嘧啶類化合物，是諸多藥物的重要中間體。尤其是合成三唑并嘧啶磺酰胺類藥物雙氯磺草胺等的關鍵中間體。

關于2-乙氧基-4,6-二取代嘧啶類化合物的合成國內外有一些相關報道。其初始原料均是基于2-乙氧基-4,6-二羥基嘧啶進行一些鹵代反應條件的優化，以提高產率。而關于2-乙氧基-4,6-二羥基嘧啶的合成現主流合成工藝是基于O-乙基異脲硫酸鹽為初始原料進行后續合成以及技術路線改進。而對于工業生產，為了進一步降低成本，提高生產效率，開發更為低成本的生產工藝對于大規模的生產很有必要。

發明內容

本發明的目的是開發一種新的技術路線，提供一種基于尿素為初始原料，開發一種低成本、高收率的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的新的制備方法。

實現本發明目的的技術方案如下：一種2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制備方法，具有以下步驟：(1)將尿素與硫酸二乙酯在60-120℃條件下于有機溶劑中反應制備中間體ⅠO-乙基異脲硫酸氫鹽；(2)中間體ⅠO-乙基異脲硫酸氫鹽制備中間體Ⅱ2-乙氧基-4,6-二羥基嘧啶；(3)中間體Ⅱ2-乙氧基-4,6-二羥基嘧啶堿性條件下經過氯代得到中間體Ⅲ2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶；(4)中間體Ⅲ2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶與氟代試劑在80-120℃下反應6小時后經分離純化得到目標產物2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶。

上述步驟(1)中所述的尿素與硫酸二甲酯的摩爾比為1∶0.5～1∶1.5；

上述步驟(1)中所述的有機溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一種或幾種的混合體；

上述步驟(2)中所述的與O-乙基異脲硫酸鹽反應的試劑為丙二酸二乙酯；

上述步驟(2)中所述的O-乙基異脲硫酸鹽與丙二酸二乙酯摩爾比為1∶0.5～1∶1.5；

上述步驟(2)中所述的反應溫度為60～150℃；

上述步驟(3)中所述的氯代試劑為三氯氧磷；

上述步驟(3)中所述的堿為三乙胺；

上述步驟(3)中所述的2-乙氧基-4,6-二羥基嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1∶1～1∶3；

上述步驟(3)中所述的2-乙氧基-4,6-二羥基嘧啶與吡啶的摩爾比為1∶2～1∶5；

上述步驟(4)中所述的氟化試劑為氟化鉀；

上述步驟(4)中所述的2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶與氟化鉀的摩爾比為1∶2～1∶5；

本發明與現有技術相比具有明顯的積極效果：本發明采用尿素為初始原料，生產安全性好，收率穩定，原料轉化率高，后處理方便，綜合考察有效的降低了2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生產成本，最終產物為白色晶體，純度為大于99％，每步收率基本均大于80％，經過四步后總收率可達到61％以上；本發明過程中使用的溶劑可回收，進一步降低生產成本，適合工業化生產。

具體實施方式