[發明專利]一種增敏劑藥物及藥物組合及應用

有效

• 申請號: 202010198818.4
• 申請日: 2020-03-19
• 公開（公告）號: CN111671902B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 胡海;羅曼莉;鄭芳
• 申請（專利權）人: 中山大學孫逸仙紀念醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61K31/203;A61K33/36;A61K31/122;A61K31/502;A61P35/00
• 代理公司: 廣州潤禾知識產權代理事務所(普通合伙) 44446
• 代理人: 鄭永泉

本發明公開了一種增敏劑藥物及藥物組合及應用，本發明所述的增敏劑為Pin1抑制劑，其通過抑制脯氨酰異構酶Pin1，提升表達BRCA1乳腺癌對PARP抑制劑的敏感性，有助于提高腫瘤靶向治療的臨床效果。另外，本發明所述的Pin1抑制劑與PARP抑制劑的藥物組合，其可用于制備成靶向HR敏感的腫瘤的治療藥物，可用于治療BRCA1野生型癌癥，且安全性好，毒性低。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種增敏劑藥物及藥物組合及其應用，具體涉及一種用于增強BRCA1表達癌癥的PARP抑制劑放化療敏感性的增敏劑藥物及藥物組合及應用。

背景技術

BRCA1蛋白會響應DNA損傷而被磷酸化，而磷酸化是BRCA1的DNA損傷修復功能所必需(Science，1999；286：1162-6、Nature，2000；404：201-4)。BRCA1功能喪失易患乳腺癌或卵巢癌。此外，BRCA1功能缺失預示對DNA損傷修復缺陷反應出現差異：具有BRCA1突變的乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌患者對治療性PARP抑制敏感，而因同源重組(HR)缺陷，PARP抑制會導致無法克服的DNA損傷。PARP抑制劑已成為治療具有HR缺陷的BRCA1突變乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌的安全有效的藥物(N Engl J Med，2009；361：123-34、N Engl JMed，2019；381：317-27、N Engl J Med，2015；373：1697-708)。

DNA損傷修復(DDR)需要感知DNA損傷部位并需要修復蛋白質復合物在時空上緊密配合。在真核細胞中，這些蛋白質常被絲氨酸/蘇氨酸磷酸化信號級聯激活。與脯氨酸相鄰的磷酸化絲氨酸/蘇氨酸殘基則是磷酸特異性脯氨酰異構化靶標，這是一種后磷酸化修飾，可調節蛋白質的折疊，功能和穩定性。由脯氨酰異構酶Pin1進行的信號轉導分子的這種磷酸化后修飾可以協調有絲分裂，并在癌癥中被異常激活(Nat Cell Biol，2005；7：435-41、Nat Rev Cancer，2007；7：381-8.)。Pin1通過N末端WW域結合其磷酸化靶蛋白，然后使其C末端PPIase域催化相鄰肽基發生脯氨酰鍵異構化。

通常，Pin1穩定并增強了促細胞周期蛋白質的功能，如細胞周期蛋白D1(ProcNatl Acad Sci USA，2002；99：1335-40、Oncol Rep，2006；16：491-6.)，c-Jun(Embo J，2001；20：3459-72)，Raf-1(Mol Cell，2005；17：215-24)，NF-k B(Mol Cell，2003；12：1413-26)，beta-Catenin(Nat Cell Biol，2001；3：793-801)以及Topo II(Mol Cell，2007；26：287-300)。Pin1在乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌等中也大量表達(Nat Rev Cancer.2016；16：463-78、Cancer Sci.2019；110：2442-55.)。

全反式維甲酸(ATRA)通過誘導分化而幾乎沒有副作用，已在臨床上用于治療急性早幼粒細胞白血病(APML)。最新發現ATRA可以抑制Pin1的功能，PIN1是全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病和乳腺癌的關鍵靶點(Nat Med.2015；21：457-66)。砷以Pin1為靶點，并與維甲酸合作，抑制癌癥驅動途徑和腫瘤啟動細胞(Nature communications.2018；9：3069.)。在小鼠模型中，Pin1過表達促進乳腺癌的形成，而Pin1失活則抑制乳腺癌(EmboJ，2004；23：3397-407)或前列腺癌(Clin Cancer Res，2005；11：7523-31)的發生。Pin1在病毒、細菌和寄生蟲感染及其相關惡性腫瘤中也具有重要作用。因此，靶向Pin1代表了一種新的無毒策略，可以同時阻斷多種癌癥驅動途徑，并消除腫瘤起始細胞(TICs)。然而，先前發現的Pin1抑制劑缺乏特異性、效力和/或細胞滲透性。