[發明專利]一種抗丙肝藥物索非布韋的制備方法

有效

• 申請號: 202010196634.4
• 申請日: 2020-03-19
• 公開（公告）號: CN111253454B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 嚴賓;馮成亮
• 申請（專利權）人: 江蘇工程職業技術學院
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/02
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 許潔

本發明公開了一種抗丙肝藥物索非布韋的制備方法，以R?甘油酸乙酯縮丙酮為起始原料，與α?氟代丙酸乙酯在叔丁醇鉀作用下反應，羰基還原，羥基酰化，酸性條件下水解環合，羥基酰化，紅鋁還原，手性柱分離，制得索非布韋關鍵中間體((2R,3R,4R,5R)?3?(苯甲酰氧基)?5?羥基?4?氟?4?甲基四氫呋喃?2?基)苯甲酸甲酯，2?羥基乙酰化，與2?三甲硅氧基?4?苯甲酰胺基嘧啶反應，酸性條件下脫苯甲酰氨基，脫羥基保護，最后與N?[(S)?(2,3,4,5,6?五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]?L?丙氨酸異丙酯反應制得索非布韋。本發明合成路線短，收率高，避免了合成過程中氟化反應步驟，合成反應條件溫和。

技術領域

本發明具體涉及一種抗丙肝藥物索非布韋的制備方法。

背景技術

索非布韋(Sofosbuvir)，化學名為(S)-2-{(S)-{{(2R,3R,4R，5R)-5-[2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸異丙酯，CAS號:1190307-88-0，商品名為Sovaldi，是由吉利德公司開發用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。該藥物是首個無需聯合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗證實，針對1和4型丙肝，該藥物聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續病毒學應答率(SVR)高達90％；針對2型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為89％-95％；針對3型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為61％-63％。索非布韋的臨床試驗還包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，療效也非常顯著。

索非布韋的制備主要有兩種合成方案，關鍵是中間體((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制備，在此基礎上，與2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶反應，水解，脫保護，最后與N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯反應制得索非布韋。方案一：從甘油醛縮丙酮，經瑞富馬斯克反應，氧化，氟代，在甲基鋰作用下羰基形成羥基，羥基保護，鹽酸條件下水解關環，羥基保護，還原，氯代制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，然后與N-(2-((三甲基甲硅烷基)氧基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺反應，水解，脫保護，最后與N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯反應制得索非布韋。如專利(EP2349029A1)。該方案合成過程中，關鍵中間體的合成采用瑞福馬斯克反應收率低，氟代反應條件苛刻，毒性大，甲基鋰強堿危險，總收率低。合成方案如下：

方案二：同樣從油醛縮丙酮為起始原料，經witting反應，氧化，環合，羥基保護，氟代，脫保護，羥基再次保護，紅鋁還原，氯代制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，然后與2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶反應，水解，脫保護，最后與N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯反應制得索非布韋。如專利(EP2349029A1)。該合成方案中witting反應需要在-70°反應，反應條件苛刻，同樣氟代反應，反應試劑毒性大，危險，目標產物總收率低等缺點。具體反應如下：

發明內容