[發明專利]一種抗丙肝藥物索非布韋的制備方法

有效

• 申請號: 202010196634.4
• 申請日: 2020-03-19
• 公開（公告）號: CN111253454B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 嚴賓;馮成亮
• 申請（專利權）人: 江蘇工程職業技術學院
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/02
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 許潔

1.一種抗丙肝藥物索非布韋的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

第一步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制備(1)

以R-甘油酸乙酯縮丙酮為原料，在叔丁醇鉀堿性條件下，與α-氟代丙酸反應制得3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(1)；具體反應如下：

第二步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-羥基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制備(2)

3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯經硼氫化鈉還原制得中間體3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-羥基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(2)；具體反應如下：

第三步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制備(3)

3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-羥基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯與苯甲 酰氯反應制得中間體3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(3)；具體反應如下：

第四步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羥甲基丁內酯的制備(4)

3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯在鹽酸中經水解，關環制得(3R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羥甲基丁內酯(4)；具體反應如下：

第五步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁內酯的制備(5)

(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羥甲基丁內酯與苯甲酰氯反應制備(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁內酯(5)；具體反應如下：

第六步：((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羥基-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制備(6)

(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁內酯在紅 鋁作用下，還原制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羥基-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(6)；具體反應如下：

第七步：((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制備(7)

((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羥基-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯與乙酸酐反應制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)；具體反應如下：

第八步：(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯的制備(8)

((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)與2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶在氯化錫的作用下制備(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯(8)；具體反應如下：

第九步：(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯的制備(9)

(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯在醋酸條件下脫苯甲酰胺基制備(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯(9)；具體反應如下：

第十步：(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制備(10)

(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯水解制備(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(10)；具體反應如下：

第十一步：索非布韋的制備(11)

(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷與N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯在叔丁基氯化鎂的作用下制得索非布韋(11)；具體反應如下：