[發明專利]一種仿生相變超聲造影劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202010195784.3
• 申請日: 2020-03-19
• 公開（公告）號: CN111330026A
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 牛誠誠;汪龍;陳思潔
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅二醫院
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 長沙朕揚知識產權代理事務所(普通合伙) 43213
• 代理人: 楊斌;劉向丹

本發明公開了一種仿生相變超聲造影劑及制備方法，包括聚乳酸?羥基乙酸，其內填充全氟己烷形成聚乳酸?羥基乙酸納米粒，在納米粒上負載有IR780，在其表面被覆一層紅細胞膜。制備方法包括：制備紅細胞膜囊泡；將聚乳酸?羥基乙酸、IR780和全氟己烷混合溶解，超聲乳化、攪拌、離心并收集沉淀，得到負載IR780的聚乳酸?羥基乙酸納米粒；將納米粒與紅細胞膜囊泡混合，超聲處理以在納米粒表面包被紅細胞膜。本發明的仿生相變超聲造影劑可以提高免疫逃避能力，實現有效的腫瘤線粒體積累并提高藥物遞送效率。將本發明應用于協同的PDT/PTT療法，在體內具有優異的體內抗腫瘤效果及良好的生物相容性，將全身性副作用降到最低。

技術領域

本發明屬于生物技術和醫藥技術領域，尤其涉及一種仿生相變超聲造影劑及其制備方法。

背景技術

在臨床實踐中，疾病的診斷和治療是兩個相對獨立的階段。診斷劑和治療劑的疊加使用，既造成人力、財力的浪費，也增加了藥物的副作用。因此，治療診斷學(Theranostics)應運而生，它是一種將藥物治療與診斷相結合的手段，利用診斷治療一體化試劑，個性化地對病人實時治療和診斷，并監測患者的反應，達到一舉兩得、事半功倍的效果，這是未來醫療個性化發展的一個趨勢。這節省了時間和金錢，也可以繞過在單獨使用這些策略時可能產生的一些不良生物效應。

納米技術通過將不同的傳統單一治療/診斷模式整合到一個系統中來提高癌癥治療效率并降低癌癥復發風險，為癌癥治療提供了一種有前途的選擇。光療作為一種局部治療方法逐漸興起。光熱治療(photothermal therapy，PTT)和光動力治療(photodynamictherapy，PDT)是光療法中最重要的兩種治療方法。與傳統的外科治療相比，它們具有創傷更小和全身性副作用最小的優點。然而，由于腫瘤細胞本身及不完整的腫瘤血管壁的快速耗氧，導致腫瘤組織長期處于缺氧的微環境中。缺氧腫瘤微環境影響了PDT的進展，大大降低了PDT的效率。因此，設計合理的治療方案以改善缺氧性腫瘤的微環境是提高腫瘤光法效率的關鍵。

近年來，基于納米顆粒的氧氣輸送系統越來越受到關注。與傳統的氧氣輸送系統(例如高壓氧艙治療)相比，納米顆粒可以選擇性地聚集在腫瘤區域中，以通過主動或被動靶向策略釋放氧氣。具有良好生物相容性的液態碳氟化合物(PFC)可通過范德華力與氧氣結合，臨床上常用作人工血液替代品。PFC納米粒作為氧氣輸送系統還可以顯著提高PDT的療效。此外，液態PFC納米粒具有聲響應和光響應的氣化特性，可以在激光激發下將吸收的光能轉換為熱能，使納米粒內部溫度迅速升至其沸點以上，氣芯通過液-氣相變而產生，然后，納米粒的體積從最初的納米級增長到微米級，增強了超聲造影效果，實現以超聲成像為指導的腫瘤診斷與治療的整合，完美解決了傳統微泡粒徑過大、穩定性較差的問題。因此，選擇液態PFC納米粒作為氧氣輸送載體可以有效改善腫瘤缺氧的微環境，并在超聲成像指導下實現腫瘤光療的結合。

IR780作為近紅外熒光成像染料之一，具有出色的體內近紅外熒光成像性能、優異的PDT和PTT效果。一旦被激光輻照，IR780還可以高效地產生高溫和/或單線態氧，能迅速地殺死細胞。IR780產生的單線態氧的量子產率要優于包括ICG在內的幾種NIR試劑的量子產率。然而，IR780的水溶性差，不能在獲得突出的治療效果的同時實現腫瘤蓄積的劑量，在癌癥PTT和PDT中的直接應用受到嚴重限制。現在，基于IR780的納米結構具有封裝和釋放IR780到腫瘤微環境的能力，已經被應用于癌癥光療。這些納米材料到達腫瘤區后，對該部位進行輻照，會引起溫度升高和/或ROS產生。當達到或超過50℃時，引起細胞不可逆轉的損傷，導致凝固性壞死。在體外，基于IR780的納米結構在輻照時具有產生¹O2(II型光敏化機理)的高能力，這在許多報道中都得到了強調。這種ROS反過來可以通過氧化蛋白質、脂質或DNA等細胞成分而極大地降低細胞的生存能力。

納米醫學發展中的重要挑戰之一是逃避免疫識別和網狀內皮系統吞噬酶的作用，最終使腫瘤積累最大化。因此，如何研發新型相變超聲造影劑，使其在應用過程中延長血液循環時間，在全身循環中獲得更大的半衰期并增強腫瘤靶向能力，是本技術領域亟需解決的問題。