[發(fā)明專利]一種化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010194865.1
• 申請(qǐng)日: 2020-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN111269222B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 莫嵐;劉文娟;于鵬飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧孚音生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/12
• 分類號(hào): C07D413/12;C07D271/04;A61K31/496;A61K31/5377;A61P35/00;A61P31/18;A61P31/14;A61P31/20
• 代理公司: 天津諾德知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 12213
• 代理人: 欒志超

本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法和應(yīng)用，將斯德酮與PBTs類化合物連接起來制備得到的化合物，包括這種化合物和/或其在藥效學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物不僅抗癌作用顯著，有許多化合物的抗癌效果比(?)?Antofine還好，并且對(duì)于動(dòng)物沒有明顯的毒性，同時(shí)還具有抗病毒的活性，能夠用于制備預(yù)防和/或治療癌癥和/或抗病毒藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其是涉及一種化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

氮雜菲并吲哚里西啶和氮雜菲并喹喏里西啶生物堿是一類從于蘿摩科、桑科、爵床科和樟科等植物家族分離出來的五環(huán)天然產(chǎn)物。自1935年第一個(gè)菲并吲哚里西啶生物堿—娃兒藤堿((R)-tylophorine)(如式A所示)被分離以來，已有眾多的菲并吲哚里西啶生物堿被分離或合成出來，他們具有廣泛的生物活性，如抗癌(抗腫瘤)、抗白血病、消炎、抗病毒、抗菌、抗阿米巴蟲活性等，在眾多的生物活性中，其獨(dú)特的抗癌活性是最吸引人注意的。但同時(shí)他們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性也很大程度上影響了此類化合物的發(fā)展。在上世紀(jì)六十年代，密花娃兒藤堿(tylocrebrine)(如式A所示)由于具有良好的抗癌活性，曾被應(yīng)用到臨床研究，但是由于其在臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，從而導(dǎo)致方向迷失，共濟(jì)失調(diào)，導(dǎo)致其最終沒有取得臨床應(yīng)用。因此在此后的幾十年里，菲并吲哚里西啶類生物堿的抗癌活性研究進(jìn)入了低谷。

式A娃兒藤堿和密花娃兒藤堿的結(jié)構(gòu)式

在上世紀(jì)九十年代，美國癌癥研究院測試了該類生物堿對(duì)60多種癌細(xì)胞的抗癌活性，其中有很多化合物對(duì)54種人類癌細(xì)胞表現(xiàn)出了很好的抗癌活性，GI₅₀小于10^-8M，而且該類生物堿的作用機(jī)制與以往的抗癌藥物都不一樣。并且隨著最近二十年菲并吲哚里西啶類生物堿研究的深入，人們對(duì)該類生物堿有了更深入的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)不同的菲并吲哚里西啶類生物堿其細(xì)胞毒性是不同的。并且通過對(duì)菲并吲哚里西啶類生物堿的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)菲環(huán)對(duì)保持生物活性非常重要，并且增大菲并吲哚里西啶生物堿的分子極性以及增加其水溶性可以降低其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

根據(jù)上邊所指思路，文獻(xiàn)Bioorg.Med.Chem.2006,14,6560–6569和J.Med.Chem.2007,50,3674–3680報(bào)道了一系列具有抗癌活性的以菲環(huán)為基礎(chǔ)娃兒藤堿衍生物(PBTs)，并指出化合物PBT-1(如式B所示)的抗癌活性特別顯著：其對(duì)于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、耐藥性鼻咽癌等癌細(xì)胞都有明顯的抑制作用，它的鹽酸鹽對(duì)于這些癌細(xì)胞的IC50都在0.1μM以下，并且此化合物對(duì)于動(dòng)物沒有明顯的毒性。通過繼續(xù)的研究，Kuo-Hsiung?Lee等申請(qǐng)了此類化合物及其抗癌作用的專利US8188089B2(如式C所示)，并在文獻(xiàn)J.Med.Chem.2009,52,5262–5268上報(bào)道了此類化合物的抗癌機(jī)制。

式B化合物PBT-1的結(jié)構(gòu)式

R是C1-C4的烷烴基，A選至于以下的結(jié)構(gòu)：

式C專利WO2010027424A2所保護(hù)PBTs類結(jié)構(gòu)式

而到目前為止PBTs類化合物抗癌效果最好的也就是文獻(xiàn)J.Med.Chem.2009,52,5262–5268中報(bào)道的化合物21(如式D所示)，其抗癌效果(對(duì)肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌細(xì)胞的IC50最好的在0.08μM)還是與氮雜菲并吲哚里西啶生物堿類化合物(-)-Antofine(如式D所示)的抗癌效果有一定差距，(-)-antofine對(duì)對(duì)肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)最差的在0.036μM，但其和其它菲并吲哚里西啶類生物堿一樣也表現(xiàn)出中樞神經(jīng)毒性(如：方向迷失和共濟(jì)失調(diào))。

式D?PBTs化合物21和(-)-Antofine的結(jié)構(gòu)式