[發(fā)明專利]一種含有兩性霉素B的乳劑

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010194550.7
• 申請(qǐng)日: 2020-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN113425681A
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張志兵;盧迪;王超;宋擎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K47/44;A61K47/24;A61K31/7048;A61P31/10
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本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的兩性霉素B脂肪乳劑，該乳劑通過調(diào)節(jié)pH值將兩性霉素B納米顆粒粒徑控制在200nm以內(nèi)，粒徑變小，使得乳劑可在較低的壓力下完成高壓均質(zhì)工藝，最終獲得穩(wěn)定均一的脂肪乳劑，該方法有效解決了現(xiàn)有技術(shù)中的乳劑粒徑大、均質(zhì)壓力高、難以放大生產(chǎn)的問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種兩性霉素B脂肪乳劑及其制備方法。

背景技術(shù)

兩性霉素B（Amphotericin B, AmB）是一種多烯類抗生素，于1953年從結(jié)節(jié)鏈霉菌中分離出來，并于1960年代初期投入臨床使用，是經(jīng)典的治療系統(tǒng)性真菌感染的藥物。由于兩性霉素B的難溶于水和多數(shù)有機(jī)溶劑，最早上市的靜脈給藥制劑采用有溶血毒性的去氧膽酸鈉增溶，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是腎毒性，幾乎所有患者均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒，不良反應(yīng)多，如靜滴過程中或靜滴后數(shù)小時(shí)發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴(yán)重頭痛、惡心和嘔吐，有時(shí)并可出現(xiàn)血壓下降、眩暈等，極大限制了它在真菌感染患者中的應(yīng)用。

為改善不良反應(yīng)，研究者開發(fā)了三種不同脂質(zhì)基礎(chǔ)的AmB制劑：脂質(zhì)復(fù)合物、膠體分散體和脂質(zhì)體，均能明顯改善兩性霉素B與正常細(xì)胞的結(jié)合率，提高了藥物的穩(wěn)定性與抗真菌能力，降低了毒性，減少兩性霉素B所產(chǎn)生的副作用，但制備工藝復(fù)雜，制備成本高。

為降低治療成本，臨床上將AmB注射液與20%空白脂肪乳劑（Intralipid?）混合使用，同樣具有毒性低的優(yōu)點(diǎn)，但混合后的載藥脂肪乳存在穩(wěn)定性差，易析出較大顆粒的缺點(diǎn)，限制了其廣泛應(yīng)用。

因此為了制備穩(wěn)定性高的AmB脂肪乳劑，研究者也進(jìn)行了大量研究，但由于AmB難溶于油和水，常規(guī)的乳劑制備技術(shù)并不適合AmB乳劑的生產(chǎn)。因此，為制備穩(wěn)定的AmB乳劑，研究者也了開發(fā)多種技術(shù)，例如有機(jī)溶劑/復(fù)合物法、納米脂肪乳法、SolEmuls技術(shù)等。

有機(jī)溶劑/復(fù)合物法是將AmB溶于甲醇等有機(jī)溶劑，磷脂分散在水或有機(jī)溶劑中，將兩者混合，超聲，混合液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，形成復(fù)合物。加入水、油，在冰水浴中超聲30min，即得。該方法中磷脂/藥物復(fù)合物膜、水和油和后的超聲工藝較為特殊，批量難以放大。

納米脂肪乳法是將磷脂、大豆油和兩性霉素B溶于氯仿/甲醇混合溶液，氮?dú)獯蹈刹p壓干燥17h，得到脂質(zhì)糊狀物。將糊狀物分散在5%葡萄糖液中，再冰水浴超聲乳化60min，經(jīng)0.22μm濾膜過濾，即得粒徑為25-50nm的納米乳。該方法中糊狀物分散時(shí)間長(zhǎng)，超聲工藝放大困難，乳液平均粒度不大于50nm，使得輔料用量比常規(guī)脂肪乳要大，導(dǎo)致成本較高。

SolEmuls技術(shù)是將AmB原料分散在吐溫80水溶液中，然后高壓均質(zhì)，將AmB原料粒徑減小至約990nm，再將均質(zhì)后的混懸液（0.4ml）加入到空白脂肪乳中（40ml），1500bar高壓均質(zhì)10遍，可使AmB納米顆粒溶解并分布在乳滴油水界面處，所得乳液平均粒徑約240nm。

該方法在乳劑制備過程中，需兩次高壓均質(zhì)。原料藥在高壓均質(zhì)過程中易產(chǎn)生金屬碎屑，存在一定的注射安全風(fēng)險(xiǎn)；乳液均質(zhì)壓力高（1500bar），達(dá)到生產(chǎn)型高壓均質(zhì)機(jī)的壓力上限，存在難以工藝放大的弊端。

專利文獻(xiàn)CN1447682A公開了一種兩性霉素B結(jié)構(gòu)化乳劑，該文獻(xiàn)公開了，將AmB分散在油中，磷脂分散在水中，油水兩相混合并經(jīng)高壓均質(zhì)處理，可得粒徑不大于2 μm的乳液。

但該文獻(xiàn)的技術(shù)方案原料需微粉化處理，所得乳液粒徑不大于2μm，未給出具體的粒度數(shù)據(jù)?！吨袊幍洹芬?guī)定靜脈用乳狀液型注射液中90%的乳滴粒徑應(yīng)在l μm以下，常見的載藥脂肪乳的平均粒徑范圍為100-500nm。僅將AmB原料顆粒與初乳混在一起共同進(jìn)行高壓均質(zhì)，難以制備出符合藥典要求的靜脈注射用乳液。

目前，由于系列技術(shù)問題，還未有AmB乳劑上市。

發(fā)明內(nèi)容