[發明專利]一種丹曲林的制備方法

在審

• 申請號: 202010193061.X
• 申請日: 2020-03-18
• 公開（公告）號: CN111377909A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 魯光英;周躍輝
• 申請（專利權）人: 湖南復瑞生物醫藥技術有限責任公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61P29/00;A61P21/02
• 代理公司: 北京久維律師事務所 11582
• 代理人: 邢江峰

本發明提供了一種丹曲林的制備方法，包括5?對硝基苯基糠醛的制備：在反應溫度下，4?硝基苯胺為原料，加入氯化亞銅、酸性試劑、原甲酸三甲酯、亞硝酸鈉與糠醛采用“一鍋法”反應，反應溫度為30～50℃，反應時間16～20小時，經萃取、蒸餾等步驟生成5?對硝基苯基糠醛；丹曲林的制備：將5?對硝基苯基糠醛，與1?氨基海因在反應溶劑中經過縮合反應，得到最終產物丹曲林。本發明以價格便宜的4?硝基苯胺為原料，經過兩個反應步驟，最后得到高收率的丹曲林。整個反應簡單，適宜于工業化生產，可以帶來良好的社會效益和經濟效益，經濟價值潛力較大。

技術領域

本發明涉及有機物合成制藥技術領域，更具體地說，尤其涉及一種丹曲林的制備方法。

背景技術

惡性高熱(malignant hyperthermia,MH)是一種罕見的遺傳病,病情兇險，致死率極高，經解剖學研究，惡性高熱易感者，其骨骼肌細胞膜的鈣離子通道存在缺陷，在揮發性吸入麻醉藥和去極化肌肉松弛藥誘發下，會使鈣離子釋放異常增加，骨骼肌異常強直收縮，體溫持續不斷上升，出現高代謝狀態，產生呼吸性和代謝性酸中毒。

目前用于惡性高熱病癥的有效治療藥物就是丹曲林鈉，丹曲林鈉是一種肌肉松弛劑，在1967年由美國Norwich公司研發成功，1974年首先在美國上市，且在1979年經美國藥品監管機構(FDA)批準用于惡性高熱的治療。

丹曲林鈉的結構式如下：

丹曲林鈉治療惡性高熱的可能機制是通過直接抑制肌漿網內鈣離子釋放,在骨骼肌興奮-收縮耦聯水平上發揮作用,使骨骼肌松弛。同時丹曲林鈉還可用于中風、腦外傷、骨髓損傷及其他影響中樞神經系統系統的疾病導致的肌肉痙攣。

丹曲林是合成丹曲林鈉的重要中間體，現有的合成丹曲林的工藝如下：

由以上反應式可以得知，現有丹曲林的合成方法，使用濃鹽酸作為酸性試劑，危險較大，環境污染大，且最終收率低，針對以上缺陷，需對該合成工藝進行優化以提高生產效率。

發明內容

針對現有技術的上述缺陷和問題，本發明提供一種丹曲林的制備方法，所要解決的技術問題：提供一種生產效率、適用于大規模工業化的丹曲林的制備方法。

為了達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種丹曲林的制備方法，反應方程式如下所示：

其制備方法，包括如下步驟：

Q1、5-對硝基苯基糠醛的制備，在反應溫度下，4-硝基苯胺為原料，加入氯化亞銅、酸性試劑、原甲酸三甲酯、亞硝酸鈉與糠醛采用“一鍋法”反應，反應溫度為30～50℃，反應時間16～20小時，經萃取、蒸餾等步驟生成5-對硝基苯基糠醛；

Q2、丹曲林的制備，將5-對硝基苯基糠醛，與1-氨基海因在反應溶劑中經過縮合反應，得到最終產物丹曲林。

上述技術方案中，所述Q1的“一鍋法”反應中，4-硝基苯胺與糠醛的摩爾比為1：1～2，進一步為1:1.5。

上述技術方案中，所述Q1的“一鍋法”反應中，酸性試劑為復合酸，4-硝基苯胺與復合酸的摩爾比為1：1～2。

上述技術方案中，所述Q1的“一鍋法”反應中，4-硝基苯胺與亞硝酸鈉的摩爾比為1：1～2，進一步為1:1.5。

上述技術方案中，所述Q1的“一鍋法”反應中，4-硝基苯胺與原甲酸三甲酯的摩爾比為1:0.2～0.8，進一步為1:0.4。

上述技術方案中，所述Q1的“一鍋法”反應中，4-硝基苯胺與氯化亞銅的摩爾比為1:0.02～0.1，進一步為1：0.05。