[發(fā)明專利]一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010192664.8 | 申請(qǐng)日： | 2020-03-18 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN111233768B | 公開（公告）日： | 2021-08-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 陳紅;於萬(wàn)里 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 徐州圣元化工有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D231/14 | 分類號(hào)： | C07D231/14 |
| 代理公司： | 暫無(wú)信息 | 代理人： | 暫無(wú)信息 |
| 地址： | 221400 江蘇省徐*** | 國(guó)省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 甲基 吡唑 羧酸 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑?4?羧酸乙酯的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。以1,3?二甲基吡唑?yàn)樵希ㄟ^鹵代得到4?鹵?1,3?二甲基?1H?吡唑，接著在溴代試劑和AIBN條件下反應(yīng)，六亞甲基四胺水解得到4?鹵?1?甲基?1H?吡唑?3?甲醛，隨后采用氟化試劑反應(yīng)得到4?鹵?3?二氟甲基?1?甲基吡唑，最后與格氏試劑進(jìn)行交換/氯甲酸乙酯反應(yīng)得到3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑?4?羧酸乙酯。該方法操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)收率高，得到的產(chǎn)品純度可達(dá)99.5％以上，具備潛在的工藝放大前景。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，英文名：3-difluoro methyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester，CAS：141573-95-7，沸點(diǎn)288.4℃。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯可用于制備二氟甲基吡唑甲酰胺類化合物，而該化合物可用作琥珀酸脫氫酶抑制類殺菌劑。琥珀酸脫氫酶抑制類殺菌劑是一種高效的殺真菌劑，對(duì)寬范圍的植物病原性真菌具有高活性，用于各種栽培植物如棉花、蔬菜、大麥、玉米等以及種子中的真菌防治，是近年來(lái)各大農(nóng)藥公司開發(fā)的熱點(diǎn)。
目前該類殺真菌劑已有很多個(gè)化合物實(shí)現(xiàn)商品化，其他產(chǎn)品正在不斷研發(fā)中。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯具有良好的生物活性和藥物活性，是一類重要的醫(yī)藥和精細(xì)化工中間體，可用于各種精細(xì)化工品及藥物的合成。本產(chǎn)品市場(chǎng)需求量在增大，前景很好。
目前該化合物呈現(xiàn)出越來(lái)越多的應(yīng)用價(jià)值，然而該化合物的合成文獻(xiàn)報(bào)道很多，其中多用縮合、環(huán)化合成，但其存在異構(gòu)體，純度不夠等缺點(diǎn)。
因此有必要開發(fā)合適的合成方法，以解決上述產(chǎn)品的異構(gòu)體易純化及操作安全并且適合工業(yè)放大生產(chǎn)的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供了3-(二氟甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-4-羧酸乙酯的制備方法，以1,3-二甲基吡唑?yàn)樵希ㄟ^鹵代得到4-鹵-1,3-二甲基-1H-吡唑，接著在溴代試劑和AIBN條件下反應(yīng)后六亞甲基四胺水解得到4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛，隨后采用氟化試劑反應(yīng)得到4-鹵-3-二氟甲基-1-甲基吡唑，最后與格氏試劑進(jìn)行交換/氯甲酸乙酯反應(yīng)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4- 羧酸乙酯。該方法操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)收率高，得到的產(chǎn)品純度可達(dá)99.5％以上，具備潛在的工藝放大前景。
一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制備方法，包括如下步驟：
第一步：鹵代反應(yīng)
將1,3-二甲基吡唑溶于加入水中，分批加入鹵代試劑，得到4- 鹵-1,3-二甲基-1H-吡唑；
第二步：溴代水解
將4-鹵-1,3-二甲基-1H-吡唑和偶氮二異丁腈溶于有機(jī)溶劑中，分批加入溴代試劑反應(yīng)，接著與六亞甲基四胺水解得到4-鹵-1-甲基 -1H-吡唑-3-甲醛；
第三步：氟化反應(yīng)
將4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛溶于氯代烴溶劑中，降溫至 -55℃至0℃，滴加氟化試劑，得到4-鹵-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；
第四步：格氏交換/取代反應(yīng)
將4-鹵-3-二氟甲基-1-甲基吡唑與格氏試劑進(jìn)行交換后，降溫滴加氯甲酸乙酯，淬滅減壓蒸餾得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酸乙酯。
本發(fā)明技術(shù)方案，采用反應(yīng)方程式表示如下：
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