[發(fā)明專(zhuān)利]一種氯胺酮及其衍生物和中間體的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010188948.X
• 申請(qǐng)日: 2020-03-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112194602A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張福利;高升華;楊哲洲;李麗平;高學(xué)智;李彩賓;林麗婭
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 國(guó)藥集團(tuán)工業(yè)有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C07C303/28
• 分類(lèi)號(hào): C07C303/28;C07C309/66;C07C309/73;C07C221/00;C07C225/20
• 代理公司: 北京惠智天成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11681
• 代理人: 劉瑩瑩

本發(fā)明公開(kāi)了一種氯胺酮的合成方法，包括如下步驟：(i)2?氯苯基環(huán)戊基酮經(jīng)氧化劑氧化、重排生成2?(2?氯苯基)?2?羥基環(huán)己基酮；反應(yīng)溫度為10?80℃；(ii)2?(2?氯苯基)?2?羥基環(huán)己基酮與磺酰基化試劑在溶劑中縮合成磺酸酯，即得到所述氯胺酮中間體化合物；反應(yīng)溫度為?30?60℃；(ⅲ)將氯胺酮中間體化合物與甲胺化試劑反應(yīng)生成氯胺酮。本發(fā)明還公開(kāi)了去甲氯胺酮的合成方法，包括步驟(i)和(ii)，還包括步驟(ⅳ)將氯胺酮中間體化合物與氨基化試劑反應(yīng)生成去甲氯胺酮。本發(fā)明方法簡(jiǎn)潔，反應(yīng)條件溫和，避免了180℃的高溫反應(yīng)，而且操作簡(jiǎn)便，原料成本低，適合工業(yè)上大批量生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于氯胺酮合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氯胺酮及其衍生物和中間體的合成方法。

背景技術(shù)

氯胺酮(Ketamine)，其化學(xué)名為2-鄰氯苯基-2-甲胺基環(huán)己酮，于1962年由派克-戴維斯(Parke-Davis)藥廠(目前為輝瑞的子公司)開(kāi)發(fā)。臨床所用的氯胺酮是消旋體。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)受體拮抗劑，屬于靜脈全身麻醉藥，臨床上用作手術(shù)麻醉劑或麻醉誘導(dǎo)劑，具有一定的精神依賴(lài)性潛力。氯胺酮自1962年開(kāi)始在臨床應(yīng)用至今，因其做為唯一具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的靜脈麻醉藥，既可用于麻醉誘導(dǎo)又可進(jìn)行麻醉維持，廣泛應(yīng)用于小兒手術(shù)、心包填塞患者手術(shù)、休克患者等手術(shù)中，同時(shí)也是中國(guó)人民解放軍總后勤部戰(zhàn)備藥材儲(chǔ)備品種。此外，研究表明，氯胺酮還可以有效治療酗酒問(wèn)題。酗酒者恢復(fù)飲酒相關(guān)記憶并注射氯胺酮后，他們的飲酒欲望會(huì)迅速降低，酒精攝入量在9個(gè)月內(nèi)會(huì)穩(wěn)定減少。

因氯胺酮用藥后蘇醒時(shí)間長(zhǎng)、存在精神系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)副作用，一定程度上限制了其臨床應(yīng)用，但由于其對(duì)小兒患者(小兒創(chuàng)傷、心臟病的麻醉誘導(dǎo)以及惡性高熱高危患兒首選的麻醉方法)、血流不穩(wěn)定患者、休克患者等具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮還可以對(duì)重度抑郁癥起到快速治療效果。最早在2000年，Berman等人報(bào)道了氯胺酮對(duì)于抑郁癥患者具有快速治療效果；Murrough等人報(bào)道了氯胺酮治療抑郁癥的效果會(huì)比咪達(dá)唑侖有較大的提升；此外，與咪達(dá)唑侖不同，氯胺酮的輔助治療可顯著降低抑郁癥患者的自殺傾向。據(jù)報(bào)道，對(duì)于難以治療的單極型和雙極型抑郁癥患，氯胺酮可以有效改善患者的主要病狀，包括情緒低落和自殺念頭。

氯胺酮是由(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮組成的外消旋體。由于(S)-氯胺酮對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的親和力比(R)-氯胺酮高3-4倍，并且(S)-氯胺酮體內(nèi)代謝速度比(R)-氯胺酮更快，因此將其開(kāi)發(fā)為抗抑郁藥。2019年3月5日，由楊森公司研發(fā)的抗抑郁藥艾司氯胺酮鼻腔噴霧劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前艾司氯胺酮的工業(yè)制備方法是消旋氯胺酮的手性拆分。

近年來(lái)對(duì)氯胺酮的體內(nèi)代謝物(S)-去甲氯胺酮研究越來(lái)越熱，研究發(fā)現(xiàn)(S)-去甲氯胺酮具有比(S)-氯胺酮更優(yōu)的抗抑郁效果，而且具有副作用低，不受管制的優(yōu)點(diǎn)。

關(guān)于氯胺酮的合成，現(xiàn)有技術(shù)有幾種合成策略，最早由Stevens等人公布了一種合成氯胺酮的方法。合成路線一如下所示：

此條路線以4為起始底物，經(jīng)CuBr2溴代得5，再和甲胺反應(yīng)生成羥亞胺6，最后經(jīng)高溫重排得鹽酸氯胺酮Ⅰb。總收率大約27.8％。中間體5的制備采用的溴代試劑是CuBr₂，NBS,溴素等溴代試劑，原子利用率低，環(huán)境污染大，雖然收率較高，但是反應(yīng)體系中含有大量的銅離子，后處理中會(huì)產(chǎn)生溴化亞銅等工業(yè)廢渣，增加了企業(yè)的環(huán)保成本。甲胺化反應(yīng)是在-40℃下與過(guò)量的液態(tài)甲胺反應(yīng)，超低溫，而且存在甲胺取用和存儲(chǔ)不方便的問(wèn)題；最后高溫重排反應(yīng)，需要在170-180℃的高溫下，能耗高，而且所得的產(chǎn)品易碳化。

Zhang等人報(bào)道了以另一種策略合成2-鄰氯苯基-2-甲胺基環(huán)己酮的方法。

合成路線二如下所示：