[發明專利]一種撲瘧喹啉的制備方法

有效

• 申請號: 202010188546.X
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN111217747B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 韓強;陳光;王海波
• 申請（專利權）人: 濟南韶遠醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D215/40
• 分類號: C07D215/40
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種撲瘧喹啉的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：將8?氨基?6?甲氧基喹啉上的氨基取代為鹵素，得到8?鹵素?6?甲氧基喹啉，而后與5?二乙氨基?2?氨基戊烷偶聯，得到所述撲瘧喹啉。本發明提供的制備方法以8?氨基?6?甲氧基喹啉和5?二乙氨基?2?氨基戊烷為原料，采用兩步合成反應得到產品撲瘧喹啉，該制備方法的原料來源廣泛、合成路線簡單、反應條件溫和且易于重現，利用此方法制備得到的撲瘧喹啉的產量和純度均較高，撲瘧喹啉的產量為5?57％，純度為95?98％。

技術領域

本發明屬于化合物合成技術領域，涉及一種撲瘧喹啉的制備方法。

背景技術

撲瘧喹啉(Pamaquine)，系統命名為6-甲氧-8-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基)氨基喹啉，分子量為315.46。撲瘧喹啉為黃色或橙黃色粉末，無臭，味苦，不溶于水，溶于乙醇、丙醇。撲瘧喹啉是一種抗瘧藥，對殺滅紅細胞外型瘧原蟲及配子體有效，可減少瘧疾復發和傳播，與奎寧合用，有可能根治間日瘧、三日瘧，但毒性較大，其結構式可由式I表示：

目前，撲瘧喹啉主要通過如下兩條路線進行制備：

路線一：由8-氨基-6-甲氧基喹啉和5-二乙氨基-2-戊酮(A)進行反應，直接得到中間體B，B再經Pt或Ni催化氫化得到撲瘧喹啉，該路線可由如下反應式表示：

路線一的主要問題是由A到B的反應需要時間特別長，即使長時間反應轉化率也不高，收率極低。

路線二：由5-二乙氨基-2-戊酮(A)先制得縮酮C，C經一步高溫反應得到中間體D，D再與8-氨基-6-甲氧基喹啉反應生成與路線一相同的中間體B，最后還原得到撲瘧喹啉，該路線可由如下反應式表示：

路線二的主要問題是A到C的反應條件苛刻，對水分要求很高，難以重現，而且路線較長，合成過程繁瑣。

此外，上述兩條路線用到的原料A不易得，一般以5-氯-2-戊酮作為起始原料，與二乙胺合成得到，其反應過程可由如下反應式表示：

除上述合成路線外，其余合成撲瘧喹啉的方法相對以上兩種路線，其原料來源更加不易，且收率較低。

因此，開發一種原料易得、合成路線簡單且收率較高的撲瘧喹啉合成路線是本領域亟待解決的問題。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明的目的在于提供一種撲瘧喹啉的制備方法，所述制備方法以8-氨基-6-甲氧基喹啉和5-二乙氨基-2-氨基戊烷為原料，原料易得，且只需采用兩步反應即可合成得到產品撲瘧喹啉，合成路線較為簡單，產品收率較高。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

本發明提供一種撲瘧喹啉的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：將8-氨基-6-甲氧基喹啉上的氨基取代為鹵素，得到8-鹵素-6-甲氧基喹啉，而后與5-二乙氨基-2-氨基戊烷偶聯，得到所述撲瘧喹啉。

本發明提供的制備方法以8-氨基-6-甲氧基喹啉和5-二乙氨基-2-氨基戊烷為原料，5-二乙氨基-2-氨基戊烷相較于傳統的撲瘧喹啉合成路線中的5-二乙氨基-2-戊酮而言，來源更加廣泛。因此，所述制備方法的原料簡單易得，且合成路線簡單，產率較高，易于重現。

作為本發明優選的技術方案，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將鹵化銅或鹵化亞銅、重氮化試劑和8-氨基-6-甲氧基喹啉混合，反應，得到8-鹵素-6-甲氧基喹啉(E)；

(2)將5-二乙氨基-2-氨基戊烷和所述8-鹵素-6-甲氧基喹啉在堿性環境下混合，在催化劑催化下反應，得到所述撲瘧喹啉。