[發明專利]一種治療呼吸道疾病的吸入溶液劑的制備方法

在審

• 申請號: 202010188069.7
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN111265501A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 張用杰
• 申請（專利權）人: 南京嘉晨醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/08;A61K31/137;A61P11/00;A61P11/06;A61P11/14;A61P11/10
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發明涉及藥物制劑領域，具體為一種治療呼吸道疾病的吸入溶液劑的制備方法；它是由活性成分鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅、pH調節劑、等滲調節劑及溶劑組成。本發明是一種以鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅為活性成分的吸入溶液劑的制備方法，易于操作，工藝簡單，適合商業化生產；采用霧化吸入給藥，適合吞咽困難，不方便注射的患者。本發明在治療呼吸道疾病、支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等方面具有顯著的效果。

技術領域：

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種以鹽酸氨溴索和鹽酸克倫特羅為活性成分的治療呼吸道疾病的吸入溶液劑的制備方法。

背景技術：

呼吸系統疾病，根據2006年全國部分城市及農村前十位主要疾病死亡原因的統計數，呼吸系統疾病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位(13.1％)，在農村占第三位(16.4％)。由于大氣污染、吸煙、工業經濟發展導致的理化因子、生物因子以及人口年齡老化等因素，使近年來呼吸系統疾病如肺癌、支氣管炎、支氣管哮喘的發病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高不下(40歲以上人群中超過8％)，這類疾病嚴重地影響著人們的健康和日常生活。隨著人們生活水平的日益提高，環境的持續惡化，呼吸系統疾病的發生率也越來越高，患者也需要更多的臨床治療效果顯著的藥物制劑。因此，目前迫切地需要研究人員制備更多的療效良好，質量穩定，服用方便的藥物，在呼吸系統疾病治療方面具有重大要的研究意義。

鹽酸氨溴索化學名為：反式4-[(2-氨基-3,5二溴-苯基)甲基-氨基]環已醇鹽酸鹽。是新一代的呼吸道粘液調節劑，具有優越的祛痰效能，有良好的黏痰溶解作用及潤滑呼吸道作用，可促進肺表面活性物質的分泌、呼吸液的分泌和纖毛運動等。用于急慢性呼吸道疾病、支氣管分泌異常等的治療。祛痰藥，用于稀化黏痰，具有黏液排除促進作用及溶解分泌物的特性，它可促進呼吸道內部黏稠分泌物的排除及減少黏液的滯留，因而明顯地促進排痰，改善呼吸狀況。應用該品治療時，病人黏液的分泌可恢復至正常狀況。咳嗽及痰量通常顯著減少，呼吸道黏膜上的表面活性物質因而能發揮其正常的保護功能。適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統疾病。用于急慢性呼吸道疾病、支氣管分泌異常等的治療。

鹽酸克倫特羅是一種平喘藥克倫特羅，化學名稱為鹽酸克倫特羅化學名為α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇鹽酸鹽。鹽酸克倫特羅是人工合成的β-腎上腺素能受體興奮劑之一，是一種強效激動劑，對支氣管平滑肌作用強而持久，臨床上主要用于治療哮喘，有平喘作用，一般30pg的量就能對人體起作用。它與β-腎上腺素受體結合，形成激動劑受體復合物，復合物激活G5蛋白，G5蛋白的α亞基隨后激活腺苷酸環化酶，由該酶產生的環腺苷酸(cAMP)是一種重要的胞內信使分子。環腺苷酸(cAMP)產生效應的機制是通過結合到蛋白激酶k的調節亞基，以釋放該酶的催化亞基，使其磷酸化一系列的胞內蛋白。其中的部分蛋白是酶，在被磷酸化時激活。環腺苷酸應答元件結合蛋白(CREB)被蛋白激酶A磷酸化，結合到一個基因調控部位的cAMP應答元件上，并激活該基因的轉錄，磷酸化增強了CREB的轉錄活性，這也是在哺乳動物細胞中，β-腎上腺受體激動劑介導的很多基因轉錄的機制，其他一些酶的活性在磷酸化時受到抑制。

截止目前，在現有技術中，已經公開了多種治療呼吸系統疾病的藥物制劑及其制備方法。專利申請CN 108904476 A公開了一種鹽酸氨溴索霧化吸入溶液劑及其制備方法，所制備的鹽酸氨溴索霧化吸入溶液劑，每100mL中包括：鹽酸氨溴索0.5-1g、鹽酸克倫特羅0.05-0.1g、緩沖對和等滲調節劑，添加劑，特異性卵黃抗體組合物以及溶劑。此發明具有不含防腐劑，質量穩定，副反應少，重現性好的特點，但是也存在著在制備過程中，除活性成分及其他基本組成之外，加入了更多有機試劑的問題。

專利CN 101961307 B公開了一種治療呼吸道疾病的口服液及其制備方法，本發明包含鹽酸氨溴索1-8g/L，木糖醇250-350g/L，甜味劑、抗氧劑和芳香劑中的一種或兩種以上任意組合。此方法所制備的口服液不含防腐劑，并且具有良好的物理化學穩定性和微生物穩定性，也存在對于吞咽困難及注射困難的患者難以服用的問題，臨床治療的適用范圍較窄。