[發明專利]一種異喹啉并噠嗪酮類化合物及其合成方法和應用

在審

• 申請號: 202010186240.0
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN111320620A
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 吳小艾;范成中;潘立立
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07D471/14;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 成都玖和知識產權代理事務所(普通合伙) 51238
• 代理人: 胡琳梅

本發明公開了一種異喹啉并噠嗪酮類化合物及其合成方法和應用，屬于化學合成領域，本發明通過藥物化學原理對其合成方法進行改進和優化，在不改變關鍵藥物作用的活性基團的結構基礎上，制備出全新的靶向心肌線粒體膜的有機小分子；本發明的合成方法簡單，易于制備，并不涉及大量有毒試劑的使用，也不涉及大量有機金屬試劑的使用，易于大量生成和工藝優化，具有良好的經濟效益。

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種異喹啉并噠嗪酮類化合物及其合成方法和應用。

背景技術

據世界衛生組織、美國心臟協會和國家心血管病中心統計，心血管疾病(CVDs)是當今世界最主要的死亡原因。核心臟病學SPECT和PET負荷心肌灌注顯像已得到美國心臟病學會/美國心臟協會/美國核心臟病學會(ACC/AHA/ASNC)等相關指南的充分肯定，對CAD患者進行危險度分層，可以預示發生心臟猝死或非致命性心肌梗死的幾率，降低惡性心臟事件的發生，從而選擇合適的患者接受血運重建或藥物治療。目前臨床使用的放射性核素心肌顯像主要以基于99mTc-MIBI心肌核素探針的SPECT顯像為主。

PET心肌灌注顯像較SPECT心肌灌注顯像具有以下優勢：(1)PET更高的空間分辨率和更精確衰減校正的技術優勢，可以準確地檢測冠心病微小病灶的存在；(2)可定量測定心肌攝取顯像劑的量。因而，PET心肌灌注顯像比SPECT心肌灌注顯像更具發展前景。

目前臨床可用的三種PET心肌灌注顯像劑，包括[¹³N]NH3(半衰期:9.97min)、⁸²Rb(半衰期:1.27min)和[¹⁵O]H2O(半衰期:2.04min)半衰期太短，需要在線回旋加速器，同時還因無法進行運動負荷門控心肌灌注顯像，限制了PET心肌灌注顯像在臨床的廣泛應用。研發新型心肌灌注顯像劑，受到國內外研究人員的廣泛關注。目前并無文獻或專利報道本專利涉及到的異喹啉并噠嗪酮類化合物的合成方法，該類化合物的合成一直是合成化學的難點。

綜上，一種合成方法簡單，易于制備的異喹啉并噠嗪酮類化合物的合成方法有待研究。

發明內容

針對上述問題，本發明旨在提供一種異喹啉并噠嗪酮類化合物及其合成方法和應用，本發明的異喹啉并噠嗪酮類化合物的制備方法，巧妙的使用環合反應，解決了異喹啉并噠嗪酮類化合物的合成難題，節約原料，制備方法易于控制，產量高，具有良好的經濟效益。

為了達到上述的目的，本發明所采用的技術方案是：

一種異喹啉并噠嗪酮類化合物，其結構式為：

其中，n＝1-3，X為O或C原子，R₁為氫原子或烷基，R₂為鹵素原子。

進一步的，，R₁中的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基中的任一種。

進一步的，R₂為F、Cl和Br中的任一種。

進一步的，異喹啉并噠嗪酮類化合物的合成方法，合成方法為：

包括以下步驟：

(1)將化合物1N-Boc-4-哌啶酮溶于甲苯，然后加入一水對甲苯磺酸和四氫吡咯，加熱回流；冷卻至室溫后，再加入一水對甲苯磺酸和乙醛酸乙酯，加熱回流，然后濃縮至凝膠狀(無法再濃縮為止)，得到反應液I，將鹽酸加入反應液I中，室溫條件下攪拌過夜，然后靜置分出有機相，水層用乙酸乙酯萃取三次，最后合并有機相，用飽和食鹽水洗一次，添加無水硫酸鈉干燥，然后過濾，硅膠柱層析純化分離，得到化合物2；

(2)將化合物2溶于無水乙醇中，加入叔丁基肼鹽酸鹽和乙酸，加熱回流3h-6h，然后旋干溶劑，硅膠柱層析純化分離，得到化合物3；