[發明專利]5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲醛制備純化方法

在審

• 申請號: 202010185435.3
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN111233835A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 朱連博;鄭忠輝
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明提供了一種制備用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、返流性食管炎的治療的化學藥物氟吶普拉贊的關鍵中間體5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?基磺酰基)?1H?吡咯?3?甲醛化合物(Ⅰ)的制備純化方法，尤其適用于除去殘留在目標化合物(Ⅰ)中的未反應完全的原料化合物(Ⅲ)純化，該制備純化方法，有效地降低雜質含量，提高了后續目標產品的質量；本發明工藝穩定，操作簡單，過程條件易于控制，后處理簡便，“三廢”少，母液可連續循環使用，產品質量好，收率高，生產成本低，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學合成制備領域，特別是涉及5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ⅰ)的制備純化方法。

背景技術

現有文獻相關的報道5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ⅰ)的制備方法有：CN 1O492679OA申請公布的一種高純度vonoPrazan Fumarate化合物及其中間體、雜質以及它們的制備方法中,使用良性溶劑鹵代烷烴和不良溶劑將5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛粗品精制，該精制方法效果不理想，所得精制產物純度較低，HPLC含量小于98％，并且已知雜質和未知雜質較多含量較高。專利WO2007026916報道的合成方法是以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛、氫化鈉、15-冠-5為原料，四氫呋喃溶劑反應后與吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽作用，用飽和鹽水稀釋，乙酸乙酯萃取后，再用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法純化后，再用二異丙醚和乙酸乙酯的混合溶劑重結晶才能得到目標化合物。因此該方法工藝的缺點是，反應中需用大量的15-冠-5，留在母液中沒法回收，只能棄去，造成一定的資源浪費和環境的污染；并且反應后處理復雜，反應副產物多，需要大量的飽和食鹽水洗滌，溶劑乙酸乙酯萃取，最后需通過硅膠柱色譜法純化和混合溶劑結晶等才能得到目標化合物，導致產品收率低，生產效率低，能耗高，三廢多，生產成本高，難以實現工業化生產。

發明內容

本發明提供了一種制備用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、返流性食管炎的治療的化學藥物氟吶普拉贊的關鍵中間體5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的制備純化方法，該方法包括兩個步驟：

A、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅲ)，在有機溶媒和氮氣保護下與強堿作用生成5-(2-氟苯基)-1鈉-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅱ)，不經分離與吡啶-3-磺酰氯反應，反應結束，壓濾，濾液蒸餾回收溶劑，再加入的混合溶媒溶解、活性炭脫色后、壓濾、結晶、離心、干燥得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的粗品；

B、將步驟A得到的化合物(Ⅰ)粗品經有機溶劑重結晶制得化合物(Ⅰ)精品。

本發明反應如下：

所述的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制備純化方法，其特征是：步驟A所述的化合物(Ⅰ)粗品制備過程是在氮氣置換后，保持氮氣正壓成鹽、取代“一勺燴”完成；所用溶劑為常規溶劑乙腈；所用的強堿為粒度100目的氫氧化鉀粉末；化合物(Ⅲ)與氫氧化鉀和吡啶-3-磺酰氯的摩爾比＝1：1.5～3.5：1.5～3.5；化合物(Ⅲ)與溶媒乙腈的質量比＝1:15～30；成鹽的反應溫度是在10～20℃下進行，反應時間1～2小時；取代反應過程是加入吡啶-3-磺酰氯后，將反應溫度控制在30±2℃下進行，反應時間0.5～1.5小時；反應結束，壓濾，濾液濃縮回收溶劑至干，得油狀物。

所述的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制備純化方法，其特征是：步驟A所述的方法，向濃縮得到的油狀物中加入的混合溶媒溶解，活性炭脫色、壓濾、結晶、離心、真空干燥得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的粗品。