[發(fā)明專利]一種磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010185130.2
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN112194669B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉統(tǒng)斌;吳澤農(nóng);張福利;高升華;胡延雷;楊哲洲;林麗婭
• 申請（專利權(quán)）人: 國藥集團(tuán)工業(yè)有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 北京惠智天成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11681
• 代理人: 劉瑩瑩

1.一種磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

步驟(1)：在無機(jī)酸或者有機(jī)酸的條件下，將化合物2與鹵化試劑進(jìn)行鹵化反應(yīng)，制得化合物3；所述鹵化試劑為N-氯代丁二酰亞胺、氯單質(zhì)、N-溴代丁二酰亞胺、溴單質(zhì)、N-碘代丁二酰亞胺或者碘單質(zhì)；

步驟(2)：有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿或有機(jī)堿的作用下，將化合物3與甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為110℃-140℃，制得化合物4；

步驟(3)：有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿或有機(jī)堿與催化劑的作用下，將化合物2與化合物4在2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮存在下進(jìn)行醚化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為120℃-150℃，得到如式1所示的磷酸可待因雜質(zhì)D；所述催化劑為醋酸亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅和碘化亞銅中的任一種；

合成路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或者硝酸；所述有機(jī)酸為甲酸、乙酸或者甲磺酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應(yīng)溶劑與所述化合物2的體積質(zhì)量比為5ml/g-20ml/g；所述無機(jī)酸或者有機(jī)酸與化合物2的摩爾比為0.5:1-1.5:1；所述鹵化試劑與化合物2的摩爾比為1:1-2:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應(yīng)溫度為10℃-40℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述甲基化試劑為硫酸二甲酯、鹵甲烷、三甲基苯基氯化銨和三甲基芐基氯化銨中的任一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述無機(jī)堿為碳酸鉀；所述有機(jī)堿為1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯DBU。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑與化合物3的體積質(zhì)量比為10ml/g-30ml/g；所述無機(jī)堿或有機(jī)堿與化合物3的摩爾比為2:1-4:1；所述甲基化試劑與化合物3的摩爾比為1:1-2:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述無機(jī)堿為碳酸銫；所述有機(jī)堿為1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯DBU。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述有機(jī)溶劑與化合物4的體積質(zhì)量比為5ml/g-20ml/g；所述無機(jī)堿或有機(jī)堿與化合物4的摩爾比為1.5:1-3:1；所述催化劑與化合物4的摩爾比為0.1:1-1:1；所述2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮與化合物4的摩爾比為0.1:1-1:1。